PCDHB3通过NF-kB途径抑制结直肠癌发生发展的机制

Colorectal Cancer (CRC) is a leading cause of cancer death of the world. Due to the change of lifestyle, CRC increases rapidly in China recent years. Nonsolving inflammation is an important predisposition of CRC. Identification of CRC related inflammatory regulators is important to understand the development of this disease. We previously identified a gene significantly decreased in CRC tissues, PCDHB3, through bioinformatical analyses. Preliminary data suggests that PCDHB3 is downregulated in CRC through LOH and promoter methylation. Functional study shows that PCDHB3 interacts with TAK1-TABs kinase complex and negatively regulates NF-kB signal pathway. Moreover, PCDHB3 significantly suppresses the proliferation and migration of CRC cells. In this proposal, we planned to study the function and mechanism of PCDHB3 in CRC in levels of molecular biology, cell biology, knockout mice and clinical analyses. Next, we will provide evidences to uncover the mechanism of PCDHB3 in the regulation of TAK1-TABs complex and NF-kB signaling. Further, we planned to detect the function of PCDHB3 in inflammation-cancer transform and the development of CRC. At the mean time, we will test whether PCDHB3 is a new diagnostic and prognostic marker of CRC.

结直肠癌（CRC）是世界范围内最常见的肿瘤之一。由于生活方式的改变，CRC的发病率在中国也呈增长的趋势。非可控炎症及炎-癌转化是CRC发生的重要诱因，寻找新的CRC相关炎症调控因子对于揭示CRC发生发展的分子机制具有重要意义。我们在前期研究中通过生物信息学分析，发现一个在CRC中显著下调表达的基因PCDHB3。预实验的结果表明，PCDHB3在CRC组织中由于杂合性缺失（LOH）和启动子甲基化而表达量降低，PCDHB3能够结合TAK1-TABs激酶复合物并负调控NF-kB信号通路，显著抑制CRC细胞的增殖和迁移。本项目拟从分子、细胞、基因敲除小鼠、临床样本分析等多个层面对PCDHB3的功能进行深入研究，阐明PCDHB3调控TAK1-TABs激酶复合物及NF-kB信号通路的分子机制，揭示PCDHB3在炎-癌转化及CRC发生发展中的重要功能，并探讨将PCDHB3作为肿瘤诊断和预后标志物的可能性

结直肠癌（CRC）是世界范围内最常见的肿瘤之一。由于生活方式的改变，结直肠癌的发病率在中国也呈增长的趋势。非可控炎症及炎-癌转化是结直肠癌发生的重要诱因，寻找新的结直肠癌相关炎症调控因子对于揭示结直肠癌发生发展的分子机制具有重要意义。我们在前期研究中通过生物信息学分析和炎症信号通路功能筛选，发现了一批能够调控NF-kB信号通路的基因，其中包括PCDHB3在内的多个基因都在结直肠癌组织中显著差异表达且对CRC进展有重要调控作用。本项目从分子、细胞、基因敲除小鼠、临床样本分析等多个层面对包括PCDHB3在内的炎症调控和炎癌转化相关基因展开了深入的功能研究，揭示了包括PCDHB3、CYPJ、TEX10、RNF183等基因调节NF-kB信号通路的分子机制，为全面认识泛素信号在炎症应答中的重要功能提供了新的线索；同时，项目组在转化研究方面也开展了相关工作，探讨了PCDHB3、TEX10、RNF183、DKC1等基因在结直肠癌细胞中的异常表达机制及其对结直肠癌细胞生物学行为的影响，为结直肠癌防治提供了新的候选靶标和患者预后判断标志物。以本项目为第一署名在包括Advanced Science、Nature Communications、Journal of Pathology、Journal of Immunology等SCI杂志发表了研究论文5篇，培养了5名博士研究生及博士后，申请国家发明专利1项。