MBT域小分子拮抗剂的设计与合成研究

染色质调控是表观遗传学研究的一个重要方向。MBT域与组蛋白中甲基化赖氨酸残基的相互作用是染色质调控中的重要机制之一。目前国内外尚无有关MBT域小分子拮抗剂的报道。本课题以前期开发的新颖独特杂环分子构架为基础，与美国北卡罗来纳大学Frye教授等合作，设计与合成MBT域小分子拮抗剂定向库，开发高效、高选择性和高细胞穿透性的MBT域小分子探针，研究其在染色质调控即药物新靶点发现中的作用，为发明新药建立基础。

根据MBT域晶体结构图及小分子L3MBTL1拮抗剂UNC669与L3MBTL1作用的共晶结构图，设计并合成了101个L3MBTL1拮抗剂定向化合物，发现了7个苗头化合物（1μM <IC50<6μM），通过结构优化，得到IC50<1μM的小分子L3MBTL1拮抗剂；参考L3MBTL3与小分子L3MBTL3拮抗剂UNC1215的共晶结构图，设计并合成68个L3MBTL3拮抗剂定向化合物，发现了11个苗头化合物（1μM <IC50<10μM），通过构效关系研究和结构优化，最终发现四个L3MBTL3拮抗活性小于1μM的高选择性先导化合物；发展了用3-氨基吲哚作为亲双烯体发生反电性Diels-Alder反应制备4-aza-β-carbolines和通过2-氨基吡啶、醛和酮/醛三组分一锅反应合成4H-吡啶[1,2-a]嘧啶类化合物的新方法，设计并合成结构新颖的3-芳基异吲哚酮衍生物，为设计并合成新的小分子MBT域拮抗剂奠定基础。.目前已发表SCI论文4篇，拟投稿2篇，学术会议论文9篇；培养毕业硕士2名、博士1名，在读博士研究生3名、硕士研究生4名。.