基于2,4-戊二烯腈的[5+1]成环反应研究

从前体化合物戊二烯腈类化合物的分子设计与合成出发，利用其具有活泼腈基和Michael 受体的结构特点，系统地研究其在不同条件下的反应性，深入探讨其作为1,5-五碳双亲电合成子与碳、氮、硫等亲核体的加成、环合、芳构化反应, 建立新型、区域专一的基于戊二烯腈的[5+1]成环反应构建杂环、稠杂环、芳环的新方法，为具有潜在生物活性的先导化合物的杂环构建提供新合成路线；揭示新合成方法所涉反应的化学选择性、区域选择性及反应机理，获得一些新理论；通过对所合成杂环、稠杂环、芳环化合物生物活性进行测试，获得一些具有重要生物活性物质以及新结构化合物的构效关系，及可以指导新型杂环、稠杂环、芳环化合物药物或先导化合物设计、合成的理论数据。

从非环前体出发通过分子内成环反应或者多分子成环反应构建环状化合物，是合成具有特定结构的杂环化合物的有效途径之一，本项目研究从前体化合物戊二烯腈类化合物的分子设计与合成出发，利用其具有活泼腈基和Michael 受体的结构特点，系统地研究此类非环前体化合物及其类似物在不同条件下的反应性。采用2,4-戊二烯腈与羟胺经[5C+1N]成环反应实现了全取代2-氨基吡啶类化合物合成；与异氰基乙酸乙酯反应，经[2+3]环加成，开发了2,3-二氢吡咯、3-烯基吡咯和3-烷基吡咯类化合物的区域选择性合成方法；研究了丙烯腈类化合物与活化的亚甲基化合物的MIRC反应，非对映选择性合成官能化的环丙烷类化合物和3-氮杂二环[3.1.0]己烷；还通过对均相催化体系的设计，实现了腈基的选择性水解；以双键上带有胺基取代的丙烯腈衍生物作为四碳合成子，在铜盐的催化作用下，通过多组分反应，实现了条件调控的4-胺基-2-亚胺基吡啶和6-胺基-2-亚胺基吡啶的选择性合成，并进一步实现了将4-胺基-2-亚胺基吡啶转化为4-胺基吡啶衍生物。采用与戊二烯腈类化合物具有类似反应活性的共轭烯酰胺作为合成前体，利用α-羰基戊二烯酰胺的分子内成环反应，开发出系列2-喹啉酮类化合物以及具有环外亚胺结构的二氢呋喃衍生物的合成新方法；探讨了α-羰基戊二烯酰胺通过电环化反应，实现了具有环外双键的二氢吡啶酮类化合物的合成；通过α-羰基丙烯酰胺衍生物经多米诺成环反应过程，一步构建茚并[2,1-c]喹啉-6(7H)-酮稠杂环结构。研究过程中还采用α-酰胺基烯胺酮与具有腈基结构的硫叶立德反应，构建吡啶-2-酮杂环结构；还通过溶剂调控的烯胺酮成环反应实现3-胺基吡唑及5-胺基吡唑类化合物的选择性合成；以胺甲酰基环烷基酰胺作为合成前体，开发出一种在高碘试剂作用下螺环 (2H)-3-呋喃酮衍生物的合成新方法。还研究了β-羰基酰胺衍生物在杂环构建中的应用，发展了一种在铜盐作用下基于α-重氮-β-羰基酰胺经铜卡宾中间体与伯胺反应构建吡咯啉酮结构的新合成路线；通过α-羰基-α-酰胺基肟在POCl3的作用下的脱水反应，实现了α-腈基酰胺类化合物的合成；对α-胺甲酰基-α-酰胺基二硫缩烯酮在PBr3作用下的[5+1] 成环反应进行了探讨，实现了2,6-吡啶二酮结构的构建；实现了反应条件调控的α, α-二卤代酰胺α, α-二卤代-β-羰基酰胺的选择性合成。