晚期糖化终末产物活化胰腺星状细胞的分子机制及其干预研究

胰腺星状细胞(PSCs)的活化及由其导致的胰岛内部及周围的纤维化是2型糖尿病进展过程中β细胞功能损伤及数量进行性减少的重要原因，但糖尿病状态下PSCs活化的具体机制还不完全清楚。申请者的前期研究显示PSCs表达晚期糖化终末产物(AGEs)的特异性受体(RAGE)，且AGEs可通过上调细胞内活性氧的生成而诱导PSCs活化。本项目将在此基础上进一步探讨NADPH氧化酶活性氧生成途径在AGEs诱发的PSCs氧化应激中的作用及AGEs促进PSCs活化的具体分子机制；探讨AGEs对PSCs局部肾素-血管紧张素系统(RAS)表达的影响，并分析RAS与AGE/RAGE轴间的相互关系；同时观察NADPH氧化酶抑制剂及RAS阻断剂等对AGEs诱导的PSCs活化的抑制作用。这些研究将有助于深化对糖尿病时胰岛内部及周围纤维化发病机制的理解，并为β细胞保护及延缓糖尿病病程进展开辟新的思路与途径。

本课题组初步研究了晚期糖化终末产物(AGE-BSA)对体外培养的胰腺星状细胞(PSC)活化的影响及其具体分子机制。本研究首次发现大鼠PSC表达AGE受体(RAGE)，在此基础上我们发现AGE-RAGE轴能通过氧化应激促进PSC的活化，而NADPH氧化酶抑制剂、ROS清除剂及RAGE抗体能完全抑制该效应。进一步研究发现AGE-BSA主要通过增加NADPH氧化酶活性、上调NADPH氧化酶亚单位p47phox的表达、促进膜转位而诱导细胞内活性氧的生成，说明NADPH氧化酶-活性氧生成途径在AGE-BSA诱导的PSC活化中起重要作用。我们还发现，AGE-BSA主要通过ROS- JNK/ERK1/2信号途径诱导PSC的活化。另外，该研究还发现AGE-BSA能调节PSC局部肾素-血管紧张素系统(RAS)的表达，从而引起血管紧张素II(Ang II)表达上调，而Ang II能上调RAGE表达，提示AGE-RAGE轴和RAS之间可形成一种正反馈机制，该机制可能在AGE-BSA诱导的PSC活化中起着一定作用。通过以上这些研究结果，深化了我们对于糖尿病状态下胰岛内部及周围纤维化发病机制的理解，并为β细胞保护及延缓糖尿病病程进展开辟新的思路与途径。