热化疗用靶向聚吡咯超声造影剂

For ultrasound guided complete ablation of breast cancer, nanoscaled ultrasound contrast agents (UCAs) were fabricated by encapsulating perfluorooctyl bromide and paclitaxel using biocompatible polypyrrole, followed by attachment of folic acid or anti-HER2 monoclonal antibody to the surface of the UCAs to improve the specificity of the UCAs to tumor tissues and tumor cells. The "active" UCAs, which can enhance ultrasound imaging and have good photothermal effect simultaneously, can be constructed from polypyrrole merely without the use of any other inorganic near-infrared (NIR) absorber and any other contrast agent materials due to strong absorption of polypyrrole in the near-infrared region and the capability to form the membrane of ultrasound contrast agent. Thus, we can reduce the dosage of UCAs during treatment, hence abate burden of patients. Compared with microscaled UCAs, nanoscaled UCAs own higher permeability and longer life time during blood circulation. After administration of the nanoscaled UCAs, they can concentrate in the tumor sites so we can identify the size and location of the tumor, and then, under real-time ultrasound guidance and monitoring, NIR laser-induced photothermal therapy combined with chemotherapy could be targetedly carried out based on the diagnostic imaging results, avoiding the damage of normal tissues. Finally, after the treatment procedure, the effectiveness of the therapy could be evaluated by UCAs-assisted imaging to determine whether or not to carry out further treatment. The applicants open a new way to fabricate multifunctional UCAs by original innovaton in materials and methods from interdisciplinary research of polymer science, nanotechnology and medical ultrasonics.

为了实现乳腺癌的可视化无创完整消融，本项目拟用生物相容性好的聚吡咯包覆全氟溴辛烷和紫杉醇制备纳米级超声造影剂，并将叶酸或抗HER2单克隆抗体连接到造影剂的表面上以提高对肿瘤组织与细胞的识别力。由于聚吡咯本身在近红外区有很强的吸收及很好的成膜能力，无须使用其它任何无机类近红外吸收剂和任何超声造影剂材料，单独使用聚吡咯即可制备出兼具超声造影与光热效应两种功能的"活性"造影剂，从而减少进入人体的外来物质的量，减轻患者负担。与微米级造影剂相比，纳米级聚吡咯超声造影剂具有更强的组织穿透力和更长的半衰期，可通过靶向作用聚集于肿瘤部位，通过超声成象确定肿瘤的位置和监控治疗过程，利用近红外激光照射进行光热治疗。同时，通过造影剂释放所携带的药物实施化疗，实现化疗与光热治疗的综合治疗，从而提高治疗效果，降低化疗药物的毒副作用。通过在材料和方法上进行原始创新，为研制具有自主知识产权的超声造影剂开辟了新的途径。

本项目通过原始创新以聚吡咯为原料包覆氟碳气体制备超声造影剂，并将其作为载体携带化疗药物，将叶酸等生物活性分子连接到造影剂的表面上以提高对肿瘤组织与细胞的识别力。由于聚吡咯本身在近红外区有很强的吸收并且具有很好的成膜性能，无须使用其它任何近红外吸收剂和其他任何传统的造影剂成膜材料，单独使用聚吡咯即可制备出兼具超声成像与光热治疗功能的造影剂，从而可减少在治疗过程中进入人体的外来物质的使用量。与微米级超声造影剂相比，纳米级超声造影剂具有更强的组织穿透能力，在血循环中具有更长的半衰期。这样，聚吡咯纳米级超声造影剂可以通过生物亲和分子聚集于肿瘤部位，人们通过超声造影成象则可确定肿瘤的位置和尺寸，然后，通过外部近红外光的照射实现光热治疗。同时，通过药物释放实施化疗，实现化疗与光热治疗的协同治疗，从而提高治疗效果，降低化疗药物的毒副作用。.光声成像具有较高的灵敏度和实时成像的能力，但其成像深度较浅，仅可应用到浅表面。相反，超声成像具有较高的空间分辨力，但是灵敏度较低。将光声和超声两种成像模式融合，可实现优势互补。聚吡咯纳米胶囊不仅可实现光声/超声双模态成像，还可进行光热治疗。由于光声/超声双模态成像系统已商品化，因此与之相应的双模态造影剂聚吡咯纳米胶囊具有重要的应用前景。.磁共振成像可提供解剖细节和高质量的软组织三维图像，但其灵敏度较低。将磁共振和光声这两种高度互补的成像融合可获得更多更全面的信息，从而实现精准光热治疗。本项目还通过聚乙二醇将四氮十二环四乙酸钆连接到聚吡咯纳米粒子上，静脉注射后能选择地富集在肿瘤部位，导致光声和Ｔ1磁共振信号均显著增强，使肿瘤组织和正常组织明显地区分开来，从而引导近红外激光准确照射肿瘤部位，两周后实现了肿瘤的完全消融，并减少了对肿瘤周围正常细胞的损伤。.本项目共发表基金标注该的SCI论文19篇，其中影响因子（IF）>10的论文2篇，IF>3的论文16篇。申请发明专利4项。获黑龙江省自然科学一等奖1项（多功能超声造影剂，排名第二，2014年）。培养研究生8名。