谷氨酸受体介导的突触可塑性在抑郁症发病中的作用与机制

突触可塑性是指神经活动导致突触传递效能的改变，从而调节神经元网络的功能活动。最新研究发现突触可塑性参与了精神性疾病的发生。我们的预实验表明杏仁核部位存在谷氨酸受体介导的突触可塑性调节。鉴于杏仁核是边缘系统中重要的情感中枢，与抑郁症密切相关，我们推测谷氨酸受体介导的突触可塑性与抑郁症的发生有关。为证实该假设，我们将用抑郁症动物模型研究（1） 谷氨酸受体介导的突触可塑性是否导致杏仁核功能活动的改变；（2）脑内注射干扰肽阻断AMPA型谷氨酸受体迁移后，是否可影响突触可塑性及动物抑郁症状的发生；（3）利用NR2B亚基和SynGAP两种基因缺陷小鼠结合脑片膜片钳技术研究NMDA型谷氨酸受体诱导的NR2B-SynGAP-Ras-ERK信号途径参与AMPA受体迁移所致的突触可塑性和抑郁症状的发生。该研究将首次揭示谷氨酸受体介导的突触可塑性在抑郁症发病中的作用和机制，为抑郁症治疗药物的开发提供新靶点。

抑郁症是一种以持续的情绪低落和脑功能障碍为主要临床特征的疾病，但其发病机制迄今尚未彻底阐明。本项目结合整体行为学、分子生物学、电镜等方法，探讨抑郁症等相关精神疾病的发病机制，尤其关注杏仁核神经元网络的功能、结构可塑性调节在抑郁症发病中的作用。功能可塑性调节：研究发现大鼠杏仁核存在谷氨酸受体依赖性的突触传递长时程增强（LTP）和长时程压抑（LTD） 两种功能可塑性调节方式，使突触传递效能改变。NMDA受体的GluN2B亚基介导了AMPA受体在杏仁外侧核的迁移内化过程，诱导LTD过程的产生，推测可能与抑郁症患者的抑制性症状有关。接下来，我们在强迫游泳实验等行为学测试中发现，给予动物curcumin(姜黄素)后可通过激活NMDA 受体GluN2B亚基发挥抗抑郁作用；而阻断GluN2B亚基后，curcumin 的抗抑郁效应即被阻断，提示GluN2B亚基受体信号途径与抑郁症状的发生相关，但其胞内的信号通路尚不清楚。进一步研究发现细胞外信号调节激酶(ERK)可能作为一个细胞内信号分子介导了抑郁症状的发生，大鼠在抑郁状态下，ERK的磷酸化水平降低，从而使脑源性神经生长因子（BDNF）表达减少。而给予curcumin可通过激活MAPK/ERK信号系统上调BDNF的表达，而明显改善抑郁症状的发生。但MAPK/ERK信号系统是否作为GluN2B亚基受体的下游信号通路参与抑郁症状的发生，我们正在深入研究。结构可塑性调节：研究发现抑郁症大鼠模型的杏仁核神经元也发生了结构上的形态学变化，如突触数目减少，突触结构异常；核体积缩小、形态不规则；细胞器排列散乱等。杏仁核神经元BDNF 表达减少，突触相关蛋白PSD-95、synaptophysin等表达降低。进一步研究发现抑郁症大鼠杏仁核内ERK激酶的磷酸化水平降低，而给与curcumin提高ERK激酶的磷酸化水平后，可增加BDNF的表达，并且使神经元形态结构显著恢复，继而明显改善抑郁症状的发生。本项目研究结果为谷氨酸型AMPA受体介导的杏仁核神经元可塑性变化参与抑郁症状发生发展的分子机制提供了新的理论依据，并为抑郁症等相关神经、精神疾病的治疗提供了药物作用的新靶点。在本项目资助下，以第一作者或通讯作者发表SCI论文7篇，培养硕士研究生3名，并以此为支撑获得国家自然基金面上项目一项。