miRNA-134介导的突触可塑性调节在抑郁症发病中的作用及机制研究

Brain dysfunction is the primary factor leading to depression while synaptic plasticity is the key mechanism to initiate the brain dysfunction. We first investigated and reported the important role of synaptic plasticity in the amygdala in chronic unpredicted mild stress induced depression animal model. miR-134 is a newly identified potential factor related to synaptic plasticity.Hower, the role of miR-134 in depression has not been reported. Recently, we found the level of miR-134 is increased in the amygdala and involed in the neuronal synaptic plasticity in chronic variable stressed rats while neuroprotective agent curcumin could inhibited the overexpression of miR-134 and up-regulated the expression of synaptic plasticity-related proteins,and thus improved the depressive disorders dramatically.Therefore, based on the previous findings, we will further investigated the following aspects:(1)investigate the role of miR-134 on the function of amygdala neuronal circuit and the mechanism of miR-134 on regulatingthe synaptic plasticity; (2) illustrate the mechanisms by which miR-134 signaling pathway could contribute to the synaptic plasticity in vivo and as well as depressive disorders in chronic stress induced depressive rats. Controlling the expression of this pathway could improve mental disorders therapy and provide the new target for drug discovery and development.

脑功能失调是抑郁症发病的首要生物学因素，其中突触可塑性调节是导致脑功能失调的关键机制。申请者首次报导了慢性应激刺激诱导的抑郁症大鼠杏仁核神经元发生了突触可塑性变化。最近，我们预实验结果又发现抑郁症大鼠杏仁核miR-134显著过表达，而下调miR-134的表达可有效改善抑郁症状的发生。miR-134是新发现的一个潜在的突触可塑性调节因子，但miR-134在抑郁症发病中的作用尚无报导。因此本课题拟在前期工作基础上，重点研究以下内容：（1）在细胞和分子水平研究miR-134对突触可塑性的调控机制，及其对杏仁核神经元网络结构、功能的影响；（2）在整体水平建立慢性应激刺激诱导的抑郁症大鼠模型，探讨体内miR-134对突触可塑性介导的抑郁症脑功能失调乃至行为改变的影响。从而阐明miR-134调控抑郁症突触可塑性的分子信号机制，为干预抑郁症的发生发展提供理论依据和药物治疗新靶点。

抑郁症是一种以持续的情绪低落和脑功能障碍为主要临床特征的疾病，但病理生理学机制尚未阐明。近年来，脑功能失调被认为是抑郁症发病的首要生物学因素，其中突触可塑性调节是导致脑功能失调的关键机制。本课题组研究发现，慢性应激刺激诱导的抑郁症大鼠杏仁核、前额叶皮质等部位神经元发生了突触可塑性变化，且抑郁症大鼠杏仁核miR-134显著过表达，而下调miR-134的表达可有效改善抑郁症状的发生。miR-134是新发现的一个潜在的突触可塑性调节因子，但miR-134在抑郁症发病中的作用尚无报导。因此在本课题中，我们重点研究了以下内容：（1）在细胞和分子水平研究miR-134对突触可塑性的调控机制，及其对杏仁核神经元网络结构、功能的影响；（2）在整体水平建立慢性应激刺激诱导的抑郁症大鼠模型，探讨体内miR-134对突触可塑性介导的抑郁症脑功能失调乃至行为改变的影响。结果发现：在整体水平向动物脑内相关部位注射miRNA-134的前体或抑制序列，使miRNA-134在脑内过表达或表达减少，结果发现减少miRNA-134表达后，可有效改善一系列突触可塑性相关蛋白的表达减少和磷酸化降低现象，并有效改善抑郁症状的发生。提示miRNA-134参与调控抑郁症大鼠神经可塑性的改变，乃至抑郁症状的发生。同时，伴随大鼠抑郁样行为的发生，前额叶皮质等部位的Limk1、cofilin、CREB等的表达减少，磷酸化水平降低，而神经保护药物Curcumin、Ginsenoside Rg1和抗抑郁药物等能够有效改善这些神经突触相关蛋白的变化，并改善抑郁症状的发生，提示慢性应激刺激可能通过作用于神经元树突棘、树突等部位，最终导致形态结构的可塑性改变，使神经元网络传递功能失调，导致抑郁症状的发生。而miR-134通过调控CREB、SIRT1等信号分子通路的作用介导了突触可塑性变化，核转录因子CREB、沉默信息调节因子SIRT1和蛋白激酶LimK1 mRAN可能作为miR-134影响神经突触可塑性的作用靶点，参与了抑郁症的发生发展。本课题的研究结果阐明了miR-134调控抑郁症突触可塑性的分子信号机制，为干预抑郁症的发生发展提供理论依据和药物治疗新靶点。