足细胞的TRPC5离子通道在肾病综合症中的作用

Nephrotic syndrome is a collection of kidney diseases with no effective therapy available to halt their progression to kidney failure. The biggest challenge is that the molecular mechanisms of nephrotic syndrome remain poorly understood. The overall goal of this proposal is to gain insight into the molecular basis of calcium signaling contribution in driving kidney disease progression, and to develop novel drugs targeting calcium signaling related pathways for pre-clinical studies and patients. Specifically, I will investigate the molecular basis of calcium signaling contribution to nephrotic syndrome using the puromycin aminonucleoside-induced minimal change disease (MCD) and focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) rat models. Previously using the angiotensin receptor transgenic rat FSGS model, I successfully demonstrated that activation of the calcium-permeable channel TRPC5 leads to podocyte injury and proteinuria. Inhibition of TRPC5 channel by a small molecule could protect podocyte and reduce proteinuria level. In this proposal, I will further study the TRPC5 contribution to the MCD and FSGS progression using a puromycin aminonucleoside-induced nephrosis rat model. Successful completion of the proposed work will reveal new therapeutic targets and enable precision medicines for nephrotic syndrome.

肾病综合症(Nephrotic Syndrome, NS)是由以肾小球病变为主的一组临床表现相似的综合症。现今仍然没有针对肾病综合症的药物靶点和有效治疗方案。申请人前期已发表的文章证明了TRPC5通道表达在肾小球足细胞。利用小分子药物抑制TRPC5通道的活性，在转基因大鼠FSGS模型中可以有效的保护足细胞，降低蛋白尿的水平。本课题将继续深入研究TRPC5的活性在其他肾病综合症中的作用机理。利用单次或者多次注射氨基核苷嘌呤霉素分别诱导大鼠MCD和FSGS肾病模型，观察TRPC5通道在MCD和FSGS模型中的作用，同时验证利用AC1903抑制TRPC5通道的活性是否在MCD和FSGS这两种代表性NS中可以保护足细胞和降低蛋白尿。本课题的开展将为我国在肾病综合症研究领域提供世界前沿性的研究成果，并可望为包括MCD和FSGS在内的肾病综合症的防治提供一种新思路和药物作用新靶点。

背景：IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎。越来越多的证据表明宿主免疫在IgAN发展中的重要性，但其在IgAN早期阶段的动态在很大程度上仍不清楚。.结果：通过对外周血单核细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），我们成功地解决了IgAN免疫细胞的早期转录组学变化。对照组和IgAN之间的差异表达基因（DEGs）主要富集于NK细胞介导的细胞毒性和细胞杀伤途径。有趣的是，我们发现Nk细胞的数量和细胞毒性在IgAN患者中显着降低，其中NK细胞的数量和标记基因与临床参数呈负相关，包括尿蛋白肌酐比值（UPCR），血清半乳糖缺乏IgA1和IgA的水平。抑制NFκB信号传导的独特B细胞亚群主要存在于IgAN中，并且与疾病进展呈正相关。此外，B细胞的DEGs在不同的病毒感染途径中富集。IgAN中的经典单核细胞也发生了显着变化，表达干扰素诱导基因的单核细胞亚群与IgAN的临床严重程度呈正相关。最后，我们确定了IgAN中细胞间通信的巨大动态。.结论：我们剖析了IgAN在单细胞分辨率下的免疫景观，为开发针对肾小球肾炎的新型生物标志物和免疫疗法提供了新的见解。