基于稀土掺杂的智能化近红外II区荧光探针的构建及其在肿瘤成像方面的应用研究

Fluorescent imaging in the second near-infrared window (NIR-II) shows great benefits in living animal, such as significant improvements in tissue penetration depth and spatial resolution when compared to visible and traditional NIR-I window due to the reduction in tissue autofluorescence and scattering at longer wavelengths. As a promising strategy, the smart fluorescence OFF-ON probe that undergoes intrinsic signal evolution only in response to specific biological targets or events can amplify signals from the target and decrease background fluorescence, resulting in higher signal-to-noise ratio than “always-on” probes. Therefore, it is anticipated that the combination of advantages of optical merits of NIR-II window and specific fluorescence responsiveness of smart OFF-ON probe will significantly improve the imaging depth and sensitivity of NIR-II probe. In this project, we plan to fabricate a smart activatable NIR-II fluorescent probe based on rare-earth-doped nanoparticles (RENPs@mSiO2/ABTS•+) to further enhance the imaging depth and sensitivity for in vivo visualization of tumors. The imaging performance and biosafety of the RENPs@mSiO2/ABTS•+ probe will be evaluated by in vitro and in vivo methods. This research will not only diversify the study of smart NIR-II probes but also provide innovative ways for cancer detection and diagnosis utilizing NIR-II imaging. Therefore, this project has a significant impact on both fundamental research and practical applications.

NIR-II荧光探针能有效避免生物体自身的干扰，显著增加成像深度，在生物分析领域显示出巨大潜力。而智能化荧光OFF-ON的设计有望进一步降低NIR-II荧光探针的背景噪音信号，从而大大提高探针的灵敏度。针对传统荧光探针存在在体成像深度受限和灵敏度低的问题，本项目拟将NIR-II区发光的优势与荧光OFF-ON的智能化设计相融合，构建基于稀土纳米粒子的智能化NIR-II荧光探针。该探针在正常组织中不发光，只有在肿瘤部位才产生荧光信号，有望显著降低背景信号，进一步提高成像深度和灵敏度。本项目探究了探针合成中各因素对探针发光性能的影响，离体考查了探针的稳定性、响应性和成像深度，并进一步在细胞水平和在体水平对探针的成像效果进行全面评估。该研究不仅可以丰富NIR-II荧光探针的种类，而且能为进一步提高NIR-II荧光探针的成像灵敏度提供新思路，无论对相关基础研究还是生物医学应用都有十分重要的意义。

近红外（NIR）荧光分子影像探针能够有效地避免来自生物体自身的干扰，显著增加成像深度和空间分辨率，在生物分析领域显示出了巨大的潜力。而荧光OFF-ON的智能化设计有望进一步提高NIR探针的成像信噪比，从而大大提高检测灵敏度。因此，本项目将NIR发光在生物成像领域的独特优势与智能化设计相融合，成功构建了一系列智能化NIR-I、NIR-II荧光探针，并在细胞、在体水平上对其成像性能进行了验证，取得了较好的结果。这些研究不仅丰富了NIR荧光探针的种类，而且为进一步提高NIR荧光探针的成像灵敏度提供了新思路，无论对光学成像的基础研究还是对探针在肿瘤的早期诊断、精准治疗和疗效评估等潜在生物医学应用都有十分重要的意义。代表性成果如下：.（1）利用结直肠肿瘤部位硫化氢（H2S）高表达的特性，构建了一种可被肿瘤处H2S特异性激活的NIR-II稀土纳米探针，实现了对结直肠肿瘤高灵敏、高特异性成像。.（2）构建了基于稀土纳米粒子的NIR-IIb光学探针，利用NIR-IIb成像窗口背景信号低的优点，实现了对肿瘤血管生成的动态、高分辨成像监测。.（3）通过自组装策略及探针合成条件的精细调控构建了肿瘤代谢酸激活的磷酸钙荧光探针，不仅能够对各种类型的肿瘤进行高特异性成像，而且还能够对微小的肿瘤病变进行高灵敏可视化。.（4）构建了一种肿瘤微环境响应型在体自组装纳米诊疗剂，满足了纳米材料在体应用的多重需求，不仅能实现对肿瘤的精准成像，而且能够在光声成像引导下有效地利用光热治疗杀死肿瘤细胞。.（5）采取仿生策略构建了一种新型纳米药物，能够高效穿越血脑屏障并特异性地靶向脑部肿瘤，显著提高了药物在肿瘤部位的富集，有效抑制了肿瘤的生长。.（6）构建了氧化还原响应型多功能纳米探针，不仅能够成功地诱导干细胞高效定向分化，而且能够对分化过程进行实时、动态的影像学评价。