川崎病血管损伤相关基因的遗传学评估及意义

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种常见的儿童自身免疫性血管炎综合征，其病因迄今尚未完全阐明。TNF-α信号在KD血管损伤机制中起着至关重要的作用。静脉注射丙种球蛋白可能过细胞表面免疫球蛋白受体FCGR调节机体免疫反应，被广泛应用于临床KD治疗。本研究拟筛查KD患儿TNF-α信号相关分子及FCGR基因遗传学改变，分析其与KD血管损伤的相关性及临床预后价值。同时，利用高分辨熔解曲线技术，建立和完善相应的临床基因诊断技术，为KD的临床个体化治疗和预后提供参考依据。

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种常见的儿童自身免疫性血管炎综合征，其病因迄今尚未完全阐明。本研究通过大样本统计分析及多元逻辑回归法初步建了中国南人儿童冠状动脉内径标准计算公式，并应用于临床取得了较好的效果。同时，以免疫调节和血管损伤为主线，采用全基因测序、实量荧光定量、流式细胞术、分子克隆等方法观察KD患儿TNFR1/2、TIMP-1/MMP-9基因序列改变，证实TNFR1、MMP-9基因调节性SNP可通过改变基因表达水平进而影响儿童KD发生及血管损伤的遗传易感性；FcγRIIa 501A/G与KD及血管损伤存在明显的相关性，而IVIG可通过上调FcγRIIb表达、下调TLR4活化，从而抑制炎症反应；急性期KD患儿Breg细胞比例降低和免疫抑制功能不足，可能是导致急性期KD患儿免疫功能异常活化的原因之一；急性期KD患儿外周血Tfh细胞比例增高，其转录因子Bcl-6过表达，血浆中Tfh细胞相关因子IL-21浓度明显升高，提示急性期KD患儿Tfh细胞比例或功能异常；IL-7等细胞因子微环境改变所致NKG2D表达降低，可能是导致急性期KD患儿免疫功能紊乱的重要因素之一；急性期川崎病患儿Treg细胞数量减少及其亚群比例失调可能与多种调节性细胞因子信号有关，其中TGF-β、STAT5、ICOS、CD28、miR155、miR21、miR31信号具有重要作用。本组研究对KD患儿冠状动脉损伤评价标准及血管损伤相关基因序列改变、Breg细胞、Tfh细胞、NKG2D表达、Treg细胞亚群及sIL-2R、miRNA在KD免疫发病机制中的作用进行了深入、系统的探讨，其中遗传学改变通过调控基因表达进而在KD发生及血管损伤机制中发挥重要作用、Breg细胞数量下降及抑制功能不足、Tfh过度活化、Treg细胞亚群及sIL-2R、miRNA分化调节机制等在国内外尚属首次报道。本课题从不同层次深入系统探讨了遗传和环境因素对川崎病免疫失衡的影响，进一步阐明了KD免疫发病机制的分子基础，为临床KD诊疗奠定了理论基础，对研究和制订新的KD诊疗方案及设计新的研究方向具有极为重要的参考价值和指导意义。