骨髓来源的肌成纤维母细胞促进胃癌转移的作用及机制研究

Recent studies have shown that tumor stromal myofibroblasts (MFs) and cancer stem cells (CSCs) play the important roles in cancer metastasis. However, how MFs govern CSCs and metastasis as well as their interactions remains largely unknown. We have found that bone marrow-derived MFs (BMD-MFs)-secreted IL-6 activates JAK2/Stat3 in gastric cancer cells, resulting in induction of TGF-β expression and epithelial-to-mesenchymal transition as well as reprogramming non-CSCs to CSCs. The gastric cancer-derived TGF-β stimulates activation of BMD-MFs, resulting in high level of IL-6 production in BMD-MFs. These results suggest that TGF-β and IL-6/Stat3 signalings may be a major signaling loop that mediates the interactions betweeen cancer cells and BMD-MFs and tumor growth. Based on these findings, we propose to further investigate the role of BMD-MF in reprogramming CSC-like cells and promoting cancer metastasis in vivo and determine the effect of blockages of TGF-β and IL-6/Stat3 signaling loop on BMD-MF-reprogramming CSC and BMD-MF-promoting cancer metastasis. The results from this study will elucidate the new mechanisms by which BMD-MFs promote cancer metastasis, and establish direct links among MFs, CSCs and cancer metastasis, as well as provide new molecular targets and a new direction for prevention and therapy of cancer metastasis by disrupting the cancer cell-MF interactions and targeted-eliminating CSCs induced by BMD-MFs.

肿瘤微环境肌成纤维母细胞（MFs）和肿瘤干细胞在肿瘤转移中起重要作用，但MFs如何影响肿瘤干细胞和肿瘤转移及其相互作用的机制尚不清楚。我们发现，骨髓来源MFs（BMD-MFs）通过分泌IL-6，激活胃癌细胞JAK2/Stat3信号，产生高水平TGF-β，诱导胃癌细胞发生上皮-基质转化（EMT）和干细胞重编（reprogramming）；而胃癌细胞来源的TGF-β激活BMD-MFs，使其分泌高水平IL-6；显示TGF-β和IL-6/Stat3信号通路介导了胃癌细胞与BMD-MFs的相互作用。在此基础上，我们拟通过研究BMD-MFs重编的胃癌干细胞样细胞在体内形成转移瘤的作用；研究阻断IL-6/Stat3 和TGF-β信号环路对BMD-MFs介导的胃癌干细胞重编和肿瘤转移的影响，阐明MFs促进肿瘤转移的新机制，通过靶向抑制肿瘤细胞与MFs相互作用的信号通路和肿瘤干细胞为治疗肿瘤转移提供新策略。

研究背景：肿瘤微环境中骨髓来源的肌成纤维母细胞（BMFs）在肿瘤转移中起重要作用，但BMFs影响肿瘤生长和转移的机制尚不清楚。. 研究内容：研究BMFs调控胃癌干细胞和促进肿瘤生长的作用和机制；研究BMFs促进非胃癌干细胞发生侵袭和转移的作用；研究BMFs诱导转化的胃癌干细胞样细胞的侵袭和转移能力及IL-6/JAK2/Stat3 和TGF-beta信号通路对BMFs介导肿瘤转移的影响。. 研究结果：发现BMFs能够诱导非胃癌和肠癌细胞干细胞转化成胃癌和肠癌干细胞样细胞(CSC-LCs)。这些CSC-LCs高表达Snail和Vimentin和低表达E-cadherin等上皮细胞到基质细胞转化（EMT）等分子标志；在体外能够自我更新；在SCID小鼠体内比亲本细胞有更强的成瘤能力；证明了BMFs能够诱导非肿瘤干细胞转化成肿瘤干细胞。. 发现BMFs通过分泌IL-6，激活胃癌细胞的JAK2/Stat3信号，产生高水平TGF-beta; 而胃癌细胞产生的TGF-beta,激活BMFs，促使BMFs分泌高水平IL-6, 证明了IL-6/Stat3和TGF-β信号环路介导了胃癌细胞与BMFs的相互作用，调控了胃癌干细胞和促进胃癌生长。这些研究结果已经发表在《Cancer Letter》和《Oncogene》，并被美国胃肠病年会选为发言交流。. 发现BMFs能够增强非胃癌干细胞侵袭的能力，显著地促进了无转移能力胃癌细胞的迁移、侵袭和肝转移。发现BMFs诱导的CSC-LCs比亲本胃癌细胞有更强的侵袭和肝脏转移能力。发现干扰IL-6受体和TGF- beta受体II的表达，显著抑制了BMF促进胃癌侵袭和转移的作用；应用JSI-124抑制IL-6/Stat3信号通路和SB-50524抑制TGF- beta通路显著抑制了胃癌细胞的侵袭和转移。证明了IL-6/Stat3 和TGF-beta信号通路在介导了 BMFs促肿瘤转移的作用。这部分研究结果正在整理成文，准备投寄《Cancer Research》杂志。.科学意义：本项目阐明了IL-6/JAK2/Stat3 和TGF-beta信号环路介导了肿瘤细胞与BMFs相互作用，证明了抑制BMF和肿瘤细胞的相互作用能够抑制胃癌的生长和转移，从而为肿瘤生长和转移的治疗提供新的方法和策略。