基于天然产物西奈芬净的黄病毒甲基转移酶抑制剂设计、合成，及活性研究

Flaviviruses are arthropodborne viruses, including Dengue virus (DENV 1-4), Yellow fever virus (YFV), and West Nile virus (WNV), and cause significant human disease. However, clinically approved drugs are not available, it is therefore critical to develop antiviral agents for combating the flavivirus. The flavivirus methyltransferase methylate the N-7 and 2’-O positions of the viral RNA cap, using S-adenosyl-L-methionine (SAM) as a methyl donor and play key roles in the flavivirus growth and reproduction. The natural product Sinefungine, an analogue of SAM, targeting the various methyltransferase of eukaryote and prokaryote organisms, showed multi-biology activity, such as anti-tumor, anti-fungal, and anti-flavivirus. However, SIN can also target human RNA methytransferase and cause severe toxicity. In this study we will design and synthesis of multiple SIN analogues based on the flavivirus-specific methytransferase SAM-extension pocket. We will use the docking and other method, and expect to acquire more selectivity and low toxicity flavivirus methytransferase inhibitors.

黄病毒为一类严重威胁人类健康的虫媒病毒，常见的有登革热病毒1-4（DENV 1-4）、黄热病毒（YFV）、西罗尼病毒（WNV）。目前临床上尚没有用于治疗黄病毒感染的药物，因此探索开发有效的治疗黄病毒感染的药物意义重大。黄病毒甲基转移酶以S-腺苷-甲硫氨酸（SAM）为甲基化供体，通过催化N-7和2’-O 位甲基化反应形成黄病毒RNA的帽子结构，在黄病毒的生长繁殖过程中发挥着重要作用。天然产物西奈芬净(SIN) 为SAM的结构类似物，可广泛作用于真核或原核生物的甲基转移酶，显示多种生物活性，如抗肿瘤、抗真菌、抗黄病毒等。然而，SIN同样可作用于人-RNA甲基转移酶从而引起较强的毒性。本研究将以SIN为先导化合物，根据黄病毒甲基转移酶三维结构中的特异性SAM延伸结合腔，结合计算机辅助手段等，设计、合成SIN衍生物，以期获得具有较好选择性、较低毒性的黄病毒甲基转移酶抑制剂。

西奈芬净（Sinefungine，SIN）是由礼来公司于1973年从链丝菌NRL 3739的发酵液中分离得到的的天然产物，具有抗真菌，抗病毒以及抗肿瘤等多种生物活性。近年来有文献报道，SIN同样可作用于黄病毒甲基转移酶，对WNV, YFV, 以及DENV-2的甲基转移酶均有效。介于此，本研究以西奈芬净为先导化合物，结合其靶酶的三维空间结构设计并合成了一系列目标化合物。体外细胞水平抗寨卡病毒和抗登革热病毒活性评价表明SIN并没有预想的那样具有与较好的抗病毒活性，但是我们所设计的部分目标化合物显示了一定的抗寨卡病毒和抗登革热病毒活性。另外，我们对合成过程中的部分中间体进行活性评价，意外的发现了一个具有优秀抗寨卡病毒活性的先导化合物，目前我们以此为先导化合物，展开了新一轮的化合物的设计，合成，以及评价。众所周知，目前尚没有抗黄病毒的药物上市，因此本研究所提出的结构新颖的一类先导化合物为黄病毒药物研究提供了一个可能的新方向。