N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰相关遗传变异与肺癌易感性的分子流行病学研究

Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. Epigenetic variation as an early event in lung cancer development could be a triggering factor. N6-methyladenosine (m6A) methylation is the most prevalent internal modification of post-transcription in mammalian RNA and has been shown recently to play essential roles in lung cancer. However, the association between m6A modifications related variants and the lung cancer susceptibility remained incompletely understood. Based on the region of predicted m6A region according to motif sequence and m6A related enzyme genes before, we plan to systematically evaluate the association between m6A related variants at 11q23.3 and lung cancer risk by meta-analysis of multiple genome wide association studies (GWASs) data (12843 cases vs 12639 controls). Then，in combination with bioinformatics and the functional experiments, we will further evaluate the regulatory mechanisms of lung m6A related variant rs869638 and the roles of target gene MPZL3 in lung cancer development. The precious resources of GWAS and m6A sites will help advance understanding on the function of this epitranscriptomic modification in lung cancer. Our study may further clarify the association between m6A related variants and the susceptibility to lung cancer, provide new insight into the etiology of lung cancer and improve the prevention and treatment level for lung cancer.

肺癌是全球范围内受累人数最多的恶性肿瘤。表观遗传变异是肺癌发生的早期事件，也可能是启动因素。N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）作为真核生物最常见的RNA转录后修饰在肺癌发生发展中发挥重要作用。但m6A修饰相关遗传变异与肺癌易感性尚缺乏足够关联证据。本研究基于前期定义的m6A相关变异（位于m6A预测的基序和酶基因区域），计划在多个大样本人群中（12843病例和12639对照）开展m6A相关遗传变异与肺癌遗传易感性的关联研究。然后综合应用生物信息学和体内外功能实验等方法探讨位于11q 23.3区域m6A相关遗传变异rs869638和调控的靶基因MPZL3在肺癌发生发展中的作用机制。本研究将利用GWAS数据和m6A公共资源进行系统分析，揭示m6A相关遗传变异在肺癌发生发展中的作用机制，为肺癌的早期诊断和治疗提供新的理论和技术支持。

肺癌是全球范围内受累人数最多的恶性肿瘤。表观遗传变异是肺癌发生的早期事件，也可能是启动因素。n6-甲基腺苷(m6A)甲基化修饰是哺乳动物中普遍存在的RNA转录后修饰，最近大量研究证明m6A修饰在肺癌中起重要作用。既往肺癌GWAS研究所发现的易感位点存在遗传度解释不够，调控机制不清等现状。因此，m6A基序位置的GWAS位点是否能够调控m6A的修饰水平，并以之作为“媒介”(mediator)来实现对肺癌的调控，是RNA修饰遗传学领域的重要研究课题。我们选择中国和欧洲人群的多个GWAS研究数据集（27120例肺癌患者对27355例对照人群）进行meta分析，系统评估了m6A相关遗传变异（根据预测的m6A基序区域的SNPs）与肺癌发生风险之间的关联程度。我们系统筛选到了8个肺癌易感性相关遗传变异位于潜在的m6A基序位置。其中，在染色体11q23.3区域MPZL3基因3’-UTR区域识别到了一个遗传变异rs869638，与亚洲人群肺腺癌发生风险显著关联。rs869638风险等位基因可通过降低MPZL3的m6A水平提升m6A蛋白表达水平。机制上，rs869638的风险等位基因G可以促进MPZL3 mRNA的翻译，从而导致MPZL3蛋白表达增强。体内外功能学研究证明MPZL3是一个新的肺腺癌促癌分子，可促进肺腺癌细胞的增殖、侵袭和转移，其高表达能够激活错配修复信号通路并抑制细胞粘附分子(CAMs)。综上所述，我们的研究为先前GWASs中发现的11q23.3区域遗传变异调控机制提供了新的解释，m6A修饰水平的不稳定状态可能是新的肺癌致病机制。本课题通过对GWAS数据集和m6A基序数据库系统分析，证明了肺易感性位点通过m6A修饰方式调控下游靶基因进而促进肺癌发生的潜在机制,为肺癌的早期诊断和治疗提供新的理论和技术支持。