DNA G-quadruplex折叠热力学和动力学的多尺度模拟研究

DNA G-quadruplexes are structures with important biofunctions. They are also attractive drug designing targets for treating cancer as their valuable property of anticancer. However, the atomistic folding process of DNA G-quadruplexes, especially the knowledge of the thermodynamics and kinetics mechanisms under the mediate of metal ions, is still unclear. Here, we will study the folding mechanism of DNA G-quadruplex using multiscale molecular dynamics method in this project. The strategy is like the following: 1) Studying the folding thermodynamics of DNA G-quadruplex with the mediate of metal ions with all atom molecular dynamics combining advanced sampling method. 2) Optimizing the coarse grained model and studying the folding kinetics of DNA G-quadruplex with the mediate of metal ions. The study of the folding mechanism of DNA G-quadruplexex, especially the knowledge of the factors affect the folding process, will help us to understand the dynamics of nucleic acids furtherly. It will also shed light on the designing drugs for treating cancer. Moreover, we will expand the usage of molecular dynamics in the field of molecular dynamics by optimizing the advanced sampling method and coarse grained method.

DNA G-quadruplex是一种具有重要生理功能的结构，同时也具有研制抗癌药物的巨大价值。但是，G-quadruplex结构的形成过程，特别是金属离子调控的折叠热力学和动力学机制，目前依然没有原子层次的清晰图像。本项目将借助全原子和粗粒化分子动力学模拟，从多种尺度系统地研究这一问题。这是一项创新性的工作。具体内容包括：1）利用全原子分子动力学，结合凝聚态物理中先进的构象采样方法，计算自由能，分析金属离子调控的G-quadruplex折叠的热力学机制；2）优化粗粒化模型，研究金属离子调控的G-quadruplex折叠的动力学机制。探究DNA序列形成G-quadruplex的过程，分析影响其折叠的各种因素，不仅对我们了解DNA分子的动力学特性具有重要意义，也可以为设计抗癌药物提供新思路。同时，本项目将致力优化和发展分子动力学模拟方法，为研究生物大分子的折叠提供新的途径。

G-quadruplex是由富含鸟嘌呤的DNA和RNA序列形成的一类高级核酸结构，不仅具有重要的生理功能，而且在抗癌药物的研制等方面也有着重要的价值。对于此类结构折叠过程的研究可以帮助我们深入了解其行使功能的基础。基于此，本项目利用分子动力学模拟方法对DNA G-quadruplex的折叠机制展开探索。首先，本项目组研究了凝血酶适配子G-quadruplex的折叠过程，发现了多个折叠中间态及错误折叠态。同时，本项目组发现了多条折叠路径并分析了它们出现的概率。其次，本项目研究了人端粒G-quadruplex的折叠机制。通过发展一套基于结构的多态模型，项目组深入探讨了两种不同的折叠结构（hybrid-1和hybrid-2）在端粒序列Htel24折叠过程中的相互竞争，再现并解释了实验中发现的这两类结构不同的动力学倾向性。项目组发现hybrid-2结构的形成过程协作性更高，因此在动力学上更容易折叠。最后，项目组利用全原子模型对基于结构的模型进行了补充，获得了更加精确的原子水平的信息。本项目对刻画DNA G-quadruplex结构的折叠过程具有十分重要的意义，同时为了解此类分子的结构和动力学性质提供了深入的见解，对相关药物的设计也具有重要的指导意义。此外，项目组发展的基于结构的模型同样适用于研究蛋白质等其它生物大分子的结构动力学性质，从而拓展了理论物理方法在生命科学研究中的应用范围。