RNA结构预测与折叠热力学动力学研究

The purpose of this research is to develop an RNA tertiary structure prediction approach, and study the thermodynamics of kinetics of the RNA folding and functional motion; these two researches will benefit each other and eventually deepen our understanding of the structure and functions of RNA molecules. In detail, we plan to do the following works: 1) developing an RNA base discrete-state model, considering the sequence information, physical chemical properties of nucleotides, and etc; to develop an efficient structure generating method based on the sequential Monte Carlo algorithm; 2) developling a statistical function that will be used for scoring the generated RNA structural candidates, implementing the base-pairing interactions, base stackings, electrostatic, hydrogen-bonds, bond, bond angle and torsional angle interactions; 3) Using large-scale computer molecular dynamics simulations, we will study the folding mechanism and functional motion of several RNA systems; 4) we also plan to build an RNA coarse-grained model and the corresponding force field with a self-learning, multiscale method, this approach will be used to study a large RNA system. To collaborate with experimental researches is also in plan; theoretical and experimental works will facilitate and benefit each other. The approaches and software developed in this research will be used to build an internet server, providing RNA structure prediction and software downloading services. In this way we may improve ours and even China's impact on this research area.

研究目标为发展RNA 的三级结构预测方法，并利用分子模拟等手段研究RNA折叠热力学和动力学，和结构预测研究相互促进，以加深人们对RNA结构和功能的认识。具体内容为：1）发展一个新的RNA碱基离散模型，并加入序列信息、考虑核苷酸的物理化学性质等；同时发展一套基于顺序蒙特卡洛方法的高效结构生成方法；2）发展计算RNA结构自由能的一组势函数，考虑碱基对相互作用、碱基堆积作用、静电、氢键、主链键长、键角、二面角等相互作用；3）利用大规模分子模拟，研究几个典型RNA体系的折叠机制与功能运动，和结构预测的研究相互促进；4）发展RNA的粗粒化模型，利用自学习多尺度的方法开发相匹配的分子力学势场，研究更大更复杂的RNA 体系。还将与本研究组的实验人员合作，理论结合实验开展工作。本研究取得的成果将用来搭建网络服务器，提供结构预测服务和软件下载，提高本研究组乃至我国在这一研究领域的影响与地位。

本项目的研究目标为发展非编码RNA三级结构预测新方法，并利用分子模拟等手段研究非编码RNA 折叠热力学和动力学，和结构预测研究相互促进，以加深人们对RNA 结构和功能的认识。在研究目标的第一个方面，我们发展了一套预测RNA loop/fragment三维结构的新方法，这包括一个基于贝叶斯概率理论的新的RNA链生长模型，以及相应的Sequential Monte Carlo方法和模拟退火Monte Carlo算法。这一模型兼具连续与高效性两个特点，特别适用于柔性较大的区域，比如RNA的loop区域。我们对几个典型的RNA体系进行测试，发现全盲预测得到结果中，大部分结构和实验结构的RMSD差异小于4埃。并且结果的准确度和基于同源建模的预测软件持平，优于其它的从头预测的方法。同时，我们还发展了计算RNA结构自由能的新的势函数，考虑了多个物理化学因素对RNA结构稳定性的影响。在研究目标的第二个方面，我们研究了一个典型的RNA赝结的折叠动力学，发现这一RNA的折叠采取多路径机制，包括一个从第一螺旋或第二螺旋开始的step-wise的机制、一个两个螺旋同时折叠的协同机制，此外还探测到混合机制的存在。我们还研究了金属离子对RNA分子折叠的调控，研究了分子模拟中常用的metadynamics采样算法的有效性等，后一研究有助于澄清在这一领域存在的混乱情况。在研究目标第二方面的工作加深了我们对RNA 折叠机制的认识，有助于为结构预测研究提供新的思路和方法。最后，我们还在研究内容上进行了一定的拓展，如：发展了多尺度模拟方法并用于蛋白质折叠的研究，并准备推广到RNA研究中来，研究了一个DNA四螺旋的折叠动力学，研究了蛋白质和纳米表面的相互作用等。我们还把自行开发的RNA结构预测软件在本实验室主页进行了共享，提供免费下载。本项目总体执行状况良好，完成了预期的目标。