活性多糖CA4-3对小胶质细胞天然免疫反应的调节作用及其与阿尔茨海默病关系的研究

CA4-3是在免疫活性评价的导向之下由补益中药方剂六味地黄汤全方逐步分离获得的结构均一的酸性多糖。我室大量研究表明，CA4-3可改善快速老化模型小鼠的学习记忆功能障碍，促进海马LTP的诱生，而且CA4-3对小胶质细胞炎性细胞因子TNF-alpha分泌具有抑制作用。最近研究发现，Toll样受体（TLR）介导的小胶质细胞天然免疫反应参与了AD的病理生理过程，它的激活可促进小胶质细胞对Aβ进行摄取、内化，同时促进炎性介质分泌。现已证实TLR是多糖的作用靶点，因此本研究以作用确切、结构清楚的活性多糖CA4-3为对象，以TLR4为主线，研究CA4-3对TLR介导的小胶质细胞Aβ清除和炎性介质产生两个方面的影响，探讨CA4-3治疗AD时学习记忆功能改善的机制。本研究切入点新，不仅能进一步阐明CA4-3改善学习记忆障碍的机制，而且为解释免疫活性多糖治疗AD的机理提供了新的思路。

本课题按照任务书要求，开展活性多糖CA4-3对小胶质细胞天然免疫反应的调节作用及其与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）关系的研究。本研究首次发现活性多糖CA4-3可诱导炎性细胞因子表达，参与和加重Aβ损伤，但同时亦能通过抑制Aβ诱导的趋化因子MCP-1和Exodus-2分泌，降低Aβ诱导的小胶质细胞的趋化作用，减轻炎性损伤。综上，CA4-3通过对炎性反应中诸多环节的影响，发挥综合疗效，在脑片水平和整体水平发挥抗AD作用。以上研究结果对于阐释活性多糖CA4-3的神经免疫调节作用提供了重要的实验依据。. 在完成CA4-3主体研究的基础上，我们的研究还首次发现实验中作为阳性对照药的新型免疫调节剂FTY720对小胶质细胞趋化反应具有抑制作用。由于既往的研究对其中枢系统直接作用的研究极为少见，而AD和多发性硬化实则同为中枢神经系统的退行性病变，FTY720对MS具有良好的治疗作用，是否也会对AD产生一定的疗效呢？这些问题的深入解决将会丰富我们对AD的发病机制和治疗途径的深入理解，具有重大的理论意义和实用价值。因此，我们利用课题组现有的实验技术平台，对FTY720治疗AD的作用进行了深入研究。研究结果表明，FTY720可以改善Aβ侧脑室注射小鼠的学习记忆能力，显著抑制Aβ诱导的小胶质细胞聚集可能是其改善小鼠学习记忆的重要原因之一。FTY720可通过减少趋化因子受体CCR2表达进而抑制Aβ诱导的小胶质细胞趋化，减轻Aβ所致的学习记忆功能紊乱。这些研究结果为FTY720用于治疗AD提供了重要的实验线索，也深化了对FTY720非S1P1受体作用机制的认识。. 本课题公开发表了标注本基金资助的SCI论文2篇（最高影响因子4.45），核心期刊论文1篇。培养硕士研究生2名（1名毕业，1名在读）。参加国际学术会议1人（次），国内学术会议7人（次），在学术交流活动中多次获得奖项。包括“第二届世界天然药物和传统药物药理学学术会议”优秀青年科学家英文报告奖、“第十三届中国科协年会生物医药博士论坛”创新人才奖三等奖、“中国工程科技论坛”优秀论文奖、北京药理学会和北京生理科学会2011年度学术年会青年论文报告会优秀奖、“第5届中日基础和临床药理学双边学术会议”优秀壁报奖等。