基于小胶质细胞激活类型平衡的抗阿尔茨海默病策略研究

Microglia is a key factor of neuritic plaques in Alzheimer’s disease (AD) which is a neurodegenerative disease characterized by progressive decline of cognitive function. The failure of anti-inflammatory drugs, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), to halt the progression of AD could be due to the suppression of not only pro-inflammatory (classical activation, M1, characterized by pro-inflammatory activation of microglia and subsequent production of specific cytokines, chemokines, and reactive intermediates), but also anti-inflammatory activation (alternative activation, M2, characterized by anti-inflammatory activation and phagocytosis). We think that the unbalance of M1 and M2 of microglial activation (M1>M2) has a crucial role in AD pathogenesis, this may provide a novel way for understanding the pathogenesis of AD and will shed light on a new way for the drug discovery of AD. The different microglial activation phenotypes may be related with the expression of β-amyloid receptors and degradation enzymes in microglia. We will investigate in vivo and in vitro the activation phenotypes of the isolated microglia from brains of AD model animals such as APP/PS1 and senescence accelerated mice and the regulatory effects of Liuwei Dihuang decoction (LW) on M1 or M2 microglia. This research will be helpful to explain the mechanisms of AD and functions of LW in treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）发病机理不清，以小胶质细胞（MG）激活为核心的神经炎性反应被认为是AD发生的重要原因之一。然而，抗炎药物治疗AD效果并不理想，主要原因被认为是其抑制MG炎性反应的同时也抑制了MG吞噬和清除作用。本课题提出MG经典激活（即M1型激活，以炎性反应为主）和替代激活（M2型激活，以吞噬清除为主）的失衡(M1>M2)可能是AD脑内Aβ沉积及神经炎性反应发生的重要原因，选择性地抑制M1型激活相关的炎症反应，而保留或增强M2型激活相关的吞噬清除作用可能是抗AD药物研究的新方向。本课题拟在整体、细胞和分子水平上研究M1和M2型激活在AD发生发展中的动态变化及其与AD病理生理变化的关系，并从Aβ结合受体和Aβ降解酶等角度分析M1和M2失衡产生的原因，进而探讨是否可以通过对MG激活类型的调节而抗AD，从而为抗AD药物的筛选和评价提供新的思路和研究方向。

阿尔茨海默病（AD）发病机理不清，以小胶质细胞（MG）激活为核心的神经炎性反应被认为是AD发生的重要原因之一，因此MG也是AD防治药物研究的重要靶点之一。按激活类型，MG可分为典激活（即M1型激活，以炎性反应为主）和替代激活（M2型激活，以吞噬清除为主）。我们的研究结果表明， AD模型小鼠SAMP8脑内的MG为原驻型的，在AD的发生发展过程中，MG表现出M1和M2型激活均增加，进而发现MG可同时表达M1型激活标志物和M2型激活标志物，即可同时表现出M1型激活和M2型激活状态，两种状态的MG无法准确分离和精确定量。LW-AFC及其活性组分D-b不仅抑制LPS诱导MG的M1型激活，对IL-4诱导MG的M2型激活也有一定的抑制作用。LW-AFC对LPS致小鼠LTP损伤具有一定的保护作用，其活性组分（B-B、D-b和CA-30）单独使用对LPS致小鼠LTP损伤的无明显的影响，因此LW-AFC发挥作用可能是其活性组分协同作用的结果，抑制MG的激活可能是其作用机制之一。本课题研究结果为充分认识小胶质细胞在AD发生发展中的作用提供了一定的实验依据，也为基于小胶质细胞激活为靶点的药物研究提供了新的思路。