c-Jun在肝癌化疗耐药性形成中的功能和机制

AP-1转录因子c-Jun在细胞增殖凋亡，器官发育及肿瘤形成中有重要功能。我们以往的工作指出c-Jun及上游激酶JNK增强肝癌发生发展。c-Jun主要通过对细胞凋亡的抑制促进肝癌形成。其他研究还表明c-Jun在肝脏发育及肝炎发生中抑制细胞凋亡。化疗是肿瘤治疗的重要方法，但由于肿瘤细胞对化疗药物耐药性，许多肿瘤对化疗反应率很低。化疗耐药性形成与多种因素相关，其中一个重要原因是细胞凋亡的异常。本项目中，我们研究c-Jun可否通过对细胞凋亡的抑制调节而促进肝癌化疗耐药性形成。利用在肝脏中诱导c-Jun缺失的小鼠，鉴定c-Jun对耐药性形成的作用，阐明其调节耐药性产生的机制，并探索抑制c-Jun对提高人类肝癌化疗效果的可能性。目前初步数据显示c-Jun缺失增强化疗药物对癌细胞杀伤作用，在原则上指出项目的可行性。预期通过本项目研究可望发现c-Jun在肿瘤中的新功能和机制，为克服肝癌耐药性提供新策略。

我们利用小鼠体内化疗模型和晚期肝癌中可诱导敲除c-Jun的小鼠模型研究了c-Jun在晚期肝癌耐药性中的作用和分子机制。已有的实验结果显示，在小鼠体内化疗模型中，顺铂处理对肝癌的治疗基本没有疗效；但是c-Jun缺失可以显著增强顺铂对肝癌化疗的效果。进一步分析的结果显示，c-Jun通过抑制顺铂诱导的DNA损伤、细胞周期阻滞和细胞凋亡抑制了顺铂处理对肿瘤的杀伤作用。c-Jun发挥此作用是通过细胞自主的形式实现的。