百草枯通过Wnt信号通路对神经发生能力影响的机制研究

Paraquat (PQ) is a nonselective contact herbicide, which is used world-widely for its high efficiency and low residues in the crops. It has been extensively demonstrated that PQ is a major risk factor for Parkinson's disease (PD). It is not clear that the toxicity mechanism of PQ induced PD, and so far, there are no known pharmacological antidotes for PD and therapeutics have been disappointing. Therefore, the present study is designed to evaluate whether it can cause progressive and permanent damage of the nigrostriatal DA system to expose to PQ during the early life or re-expose to PQ during middle-age. Meanwhile, this study investigates a key pathway of neurogenesis, Wnt/β-catenin signaling pathway, in the paraquat -induced neurotoxicity. Here, we also observe whether PQ drives a long-lasting SVZ impairment at least in part via reduced Nrf2-mediated SVZ tolerance to inflammation and oxidative stress associated with dysfunctional astrocyte-microglial dialogue, in turn interrupting key molecular signaling mechanisms finely regulating SVZ cell homeostasis.

百草枯（Paraquat，PQ）是一种在国内外广泛使用的非选择性除草剂。大量的研究发现百草枯是帕金森病致病的重要的环境危险因素之一，然而其发病机制尚不完全清楚，同时也无有效的根治良策。本研究拟借助整体动物和离体细胞模型，通过观察生命早期暴露或中年再次暴露百草枯是否会引起中老年动物黑质纹状体DA系统渐进性和永久的损伤，并从神经发生的关键通路Wnt/β- catenin信号通路入手，从整体、细胞和分子水平探讨在百草枯所致神经毒作用中脑SVZ细胞对话、氧化应激通路以及microRNA对Wnt/β- catenin信号通路调控的分子机制，从多个角度诠释百草枯抑制神经发生的可能的分子机制，寻找可以使神经发生再次激活的关键信号分子并对其干预，为进一步补充和完善百草枯的黒质多巴胺能神经毒作用机制，寻找治疗手段，以期为农药的使用、管理及其相关政策的制定提供科学依据。

百草枯（Paraquat，PQ）是一种在国内外广泛使用的非选择性除草剂。大量的研究发现百草枯是帕金森病致病的重要的环境危险因素之一，然而其发病机制尚不完全清楚，同时也无有效的根治良策。本研究建立整体动物模型，观察了生命早期低剂量（0.8mg/kg）暴露即可引起与成年较高剂量（10mg/kg）一样的神经行为改变，提示幼年鼠对百草枯毒性更敏感。同时观察到百草枯可抑制神经发生。我们进一步从新生C57BL/6J小鼠SVZ区分离培养的原代神经组细胞，观察了百草枯对神经干细胞的关键发育过程增殖、凋亡及分化等的影响，发现百草枯通过可下调神经干细胞的wnt信号通路，进而引起神经干细胞池减少，进一步应用mRNA-miRNA的整合分析技术发现低剂量PQ暴露可通过改变miRNA负调控Wnt信号通路，从而影响神经祖细胞的自我更新，提出生命早期神经干细胞的损伤可能影响成年后的神经修复，拓宽了百草枯神经毒性机制研究的视野。此外我们利用抗氧化剂NAC、Wnt通路激动剂（wnt1a和LiCl）和自噬通路抑制剂干预PQ染毒的神经祖细胞，寻找可以使神经发生再次激活的关键信号分子，为进一步补充和完善百草枯的黒质多巴胺能神经毒作用机制，寻找治疗手段，以期为农药的使用、管理及其相关政策的制定提供科学依据。