以赤霉素受体GID1为靶标的信号调节剂的开发

The major problems facing agriculture in China are the the loss of agricultural land, pesticide resistance, and the farmland damage by pesticide and chemical fertilizer, which severely impact on agricultural sustainable development. Plant growth regulators are contributing to alleviate these problems and promote an effective, precise and green agriculture development. Gibberellins (GAs), as plant hormones that regulate the seed germination, seedling growth and fruit development, show vital roles in agriculture production. Up to now, gibberellic acid that produced from the fermentation of fungi and GA biosynthesis inhibitors are widely used in agriculture production. However, gibberellic acid does not work in some cases and the GA biosynthesis inhibitors display side effects on other signal pathways. Based on the mechanism of GA signal transduction, this project aims to rationally design and develop new regulators that target the GA receptor (as agonist or antagonist) with structural biology and chemical computing strategies. The new regulators are expected to improve the agriculture effectively and precisely with low toxicity, ecology and effectiveness, and to drive the modern agriculture development.

可用耕地面积减少、病虫害耐药性、农药以及化肥对耕地的破坏等问题严重制约了我国农业的可持续发展。植物生长调节剂具有作用范围广、用量少、效果好、低毒环保等优点，对发展高效、精准、绿色农业有着重要意义。赤霉素作为一类植物激素调控种子发芽、植株以及果实的生长发育，在农业生产中具有重要的应用价值。目前，赤霉素相关的生长调节剂主要包括微生物发酵制备的赤霉酸以及人工合成的赤霉素合成抑制剂。然而，赤霉酸在某些作物上的使用效果甚微，而现有的赤霉素合成抑制剂在使用过程中会出现非特异性地影响其它激素以及信号通路。本项目基于赤霉素信号转导的分子机制，结合结构生物学以及化学计算学的方法，理性设计并开发以赤霉素受体为靶标的新型调控剂（包括激动剂和拮抗剂）。本项目拟开发出新的赤霉素信号调节剂用于实现农业生产的高效化和精准化，为现代农业发展提供动力。

赤霉素作为重要的植物激素之一，广泛地参与调控植物生长与发育。赤霉素信号的调控在农业生产中具有重要价值。开发赤霉素信号调控剂在植物生长发育的基础研究和农业生产应用中具有重要意义。本研究针对赤霉素受体GID1进行了小分子调控剂的开发工作，分别开展了：1）赤霉素受体激动剂AC94377的结构活性相关性的研究；2）AC94377与GID1受体的共结晶结构解析和生物正交设计；3）基于酵母双杂交和计算机辅助的GID1激动剂和拮抗剂的化合物高通量筛选等课题研究。先后获得了一系列靶向GID1的候选化合物，包括在水稻和拟南芥中分别具有激动剂或拮抗剂活性的AC94377化学衍生物、具有新型化学骨架的拮抗剂等，为赤霉素的生物学活性研究提供化学工具的同时，也为用于农业生产的化学调控开发提供了先导化合物。本项目还首次解析了AC94377与GID1突变体蛋白的共结晶结构，阐明了该化合物结合GID1的分子机制，为衍生物的理性设计开发提供了重要信息。同时，项目还设计了AC94377及GID1受体的生物学正交互作对，为新型作物和调控剂的创制提供了理论基础。