急性心肌缺血时T波电交替及室性心律失常发生机制的研究

Acute myocardial ischemia is associated with T wave alternans (TWA) that often heralds the development of malignant ventricular arrhythmias and sudden death, but the exact mechanism is unclear. Using arterially perfused rabbit left ventricular preparations, for the first time we made an acute myocardial ischemia model, in which TWA could be stablely induced. Our previous work has shown that TWA is associated with increased incidence of triggered ventricular arrhythmias, and calcium channel blocker verapamil effectively inhibits TWA and arrhythmias by improving abnormal intracellular calcium homeostasis. Therefore, we hypothesize that acute myocardial ischemia could cause abnormal calcium homeostasis, leading to TWA and ventricular arrhythmias. By using the technologies of electrophysiology and laser scanning confocal microscope in single cardiac myocyte, wedge preparation and vivo, the purpose of this study is to clarity the critical underlying mechanisms of the occurrence of TWA and ventricular arrhythmias in acute myocardial ischemia. We will further investigate the antiarrhythmic mechanism of calcium channel blockers, e.g. verapamil, by structure-modified drug design and structure-activity relationship study. This study may provide a novel approach to prevent and treat arrhythmias in the setting of acute myocardial ischemia.

急性心肌缺血时T波电交替（TWA）常预示恶性室性心律失常和猝死的发生，其具体机制尚不明确。在本课题组首次成功构建的能够稳定诱发TWA的兔左心室冠脉灌流楔形心肌块急性心肌缺血模型中，我们前期研究发现：TWA出现时触发性室性心律失常发生率显著增高，钙拮抗剂维拉帕米可改善细胞内钙稳态失衡，并有效抑制TWA及心律失常。因此我们提出如下理论假说：急性心肌缺血时细胞内钙稳态失衡可导致TWA和室性心律失常。本研究拟从单个心肌细胞、组织块和在体的不同层面，应用电生理学、激光共聚焦、钙离子成像联合膜片钳检测等技术，深入探究急性心肌缺血时细胞内钙调控在TWA和室性心律失常发生中的关键途径和靶点。并通过药物改构和构效关系研究，进一步探讨维拉帕米等药物的抗心律失常机制，为急性心肌缺血心律失常的防治开辟一条新的途径。

背景：急性心肌缺血时T波电交替（TWA）常预示恶性室性心律失常和猝死的发生，其具体机制尚不明确。基于我们前期研究，我们提出如下理论假说：急性心肌缺血时细胞内钙稳态失衡可导致TWA和室性心律失常。 . 主要研究内容：本研究从单个心肌细胞、组织块和在体的不同层面，应用电生理学、激光共聚焦、钙离子成像联合膜片钳检测等技术，探究急性心肌缺血时细胞内钙调控在TWA和室性心律失常发生中的关键途径和靶点；观察急性心肌缺血时细胞内钙调控在TWA和室性心律失常发生中的作用，以及与心肌复极和触发活动的关系。以细胞内钙调控的L型钙通道和兰尼碱受体为靶点，探讨维拉帕米等药物抗心律失常的机制，探索急性心肌缺血抗心律失常的新靶点。. 重要结果、关键数据及其科学意义：应用兔左心室楔形心肌块急性心肌缺血模型，在组织块水平的研究表明钙拮抗剂维拉帕米可减少急性心肌缺血触发活动、TWA及室性心律失常的发生率。我们进一步研究显示维拉帕米的抗心律失常作用与其同时作用于L型钙通道和兰尼碱受体改善细胞内钙稳态失衡，以及减少急性心肌缺血时的氧化应激水平有关。本研究结果为急性心肌缺血抗心律失常靶点的选择提供了科学依据和新的思路。