胰腺癌肝转移的组织微环境的分子调控

Liver metastasis is the major cause of cancer-related death and the most common metastatic site of pancreatic cancer. Currently, the molecular events driving liver metastasis of pancreatic cancer have not been well studied. In this proposal, we will mouse models of pancreatic cancer generated from well-established cell lines or patient-derived cancer specimens to delineate the molecular mechanisms responsible for liver metastasis. Based on our preliminary data and other published data, we hypothesized that elevated hedgehog signaling is one of the major drivers in regulating the metastasis niche to allow tumor cells to stay and to proliferate, and thus inhibition of hedgehog signaling and KRAS signaling will be more effective in suppressing liver metastasis of pancreatic cancer. We proposed three specific aims to test our hypothesis. In the first aim, we will determine the mechanism of hedgehog signaling activation in the metastatic niche. In the second aim, we will delineate the molecular mechanism by which hedgehog signaling regulates the niche. In the third aim, we will determine whether inhibition of both KRAS and hedgehog signaling will be more effective in suppressing liver metastasis of pancreatic cancer. In this study, we will focus the biology of human pancreatic cancer during liver metastasis.

肝转移是癌症致死的主要原因之一。 胰腺癌是消化道的恶性肿瘤，病情发展迅速，恶化程度很高，晚期极易出现转移。 在胰腺癌中， 肝转移是病情严重的一个重要表现， 也最为常见。目前， 促使胰腺癌肝转移的分子机理尚不十分清楚。 本项研究拟用胰腺癌细胞株以及病人癌组织建立的动物模型来揭示肝转移的分子机理。 根据我们现有的研究资料和已发表的成果，我们认为hedgehog (Hh) 信号通路的激活是调控癌症转化灶的主要途径之一，可促使癌细胞滞留和增生。 所以我们认为同时抑制Hh和KRAS信号通路会更有效地阻止胰腺癌的肝转移。我们将从三个方面验证我们的假说。 首先，我们将确定 Hh信号通路是如何在癌症转化灶中被激活的。 其次， 我们将探明Hh信号调控转移微环境的分子机理。 最后， 我们将验证同时抑制Hh和KRAS是否会更有效的阻止胰腺癌的肝转移。

肝转移是癌症致死的主要原因之一。 胰腺癌是消化道的恶性肿瘤，病情发展迅速，恶化程度很高，晚期极易出现转移。 在胰腺癌中， 肝转移是病情严重的一个重要表现， 也最为常见。目前， 促使胰腺癌肝转移的分子机理尚不十分清楚。 本项研究拟用胰腺癌细胞株以及病人癌组织建立的动物模型来揭示肝转移的分子机理。 根据我们现有的研究资料和已发表的成果，我们认为hedgehog (Hh) 信号通路的激活是调控癌症转化灶的主要途径之一，可促使癌细胞滞留和增生。 所以我们认为同时抑制Hh和KRAS信号通路会更有效地阻止胰腺癌的肝转移。我们将从三个方面验证我们的假说。 首先，我们将确定 Hh信号通路是如何在癌症转化灶中被激活的。 其次， 我们将探明Hh信号调控转移微环境的分子机理。 最后， 我们将验证同时抑制Hh和KRAS是否会更有效的阻止胰腺癌的肝转移。