新型以手性2H吡唑-噁唑为中心多杂环的设计、杀菌活性及构效关系

本研究针对喹诺酮类抗菌药物的耐药性及噁唑烷酮类药物的使用局限性，拟设计合成具有强力抗药性、广谱的新先导结构。该研究在申请者已有的手性2H 吡唑构效关系的基础上，以取代水杨醛为先导，先合成3-乙酰-2H-色烯-2-酮，再将其与邻羟基苯甲醛（对羟基苯甲醛）缩合成α,β不饱和酮；然后关环形成1-丙酰基-3-色烯-5-芳基手性二氢吡唑环，接着将丙酰基衍生成肟结构单元，在微波辐射条件下合成新型1-噁唑-3-色烯-5-芳基手性二氢吡唑多杂环化合物；最后采用新型关环方法，将5-芳基衍生成为稠环结构。对合成的含稠环及色烯结构单元的手性2H吡唑-噁唑多杂环衍生物进行结构表征，抗革兰氏阴性菌及阳性菌生物活性评价；用手性固定相法对部分活性较高化合物进行分离，筛选具有高杀菌活性的绝对构型并探讨构效关系。通过课题的实施有助于丰富新型杀菌剂筛选的科学内涵。

本研究针对喹诺酮类抗菌药物的耐药性及噁唑烷酮类药物的使用局限性，设计合成了具有强力抗药性、广谱的新先导结构。到目前为止，该研究以取代醛、酮为先导设计合成了300左右的新型二氢吡唑-噁唑、二氢吡唑-色酮稠环等多杂环衍生物，对合成的衍生物进行结构表征和杀菌活性等生物评价，从中筛选出了具有较高杀菌活性的新型化合物并初步探讨了构效关系。另外，对二氢吡唑多杂环衍生物进行生物活性普筛的过程中，课题组发现部分化合物具有较高的抗癌活性，部分结构对端粒酶抑制活性较高。基于上述发现，随后开展了较为深入的含二氢吡唑类香豆素类多杂环衍生物作为端粒酶抑制剂的设计、合成及药理机制工作，已筛选出新型的端粒酶TERT抑制剂。在课题的资助下，共发表了SCI论文 11篇, 其中，在国际权威的药学二级学科期刊发表SCI论文 5篇；获国家发明专利授权一项；培养硕士研究生3名。