Tc-99m标记的σ2受体肿瘤分子探针的研究

目前，恶性肿瘤在我国已成为危害人们健康的头号杀手，其造成的死亡率在世界范围内居于其他疾病前列。σ2受体在许多肿瘤细胞系中有高度表达，可作为肿瘤增殖期的生物标志。本课题将以σ2受体为研究对象，利用计算机辅助药物设计方法，深入研究σ2受体配体的药效团模型，优化得到与σ2受体有高亲和性和选择性的先导化合物，设计一系列新型的99mTc标记的σ2受体肿瘤显像剂。合成上述99mTc标记配合物的前体，制备99mTc标记配合物和相应铼配合物。测定铼配合物对σ2受体的亲和性和选择性，选择对σ2受体亲和性和选择性高的配合物进行99mTc标记，进行正常小鼠和荷瘤动物的体内分布实验、放射自显影和SPECT显像实验。制备99mTc标记的σ2受体显像剂的抗耐药脑靶向脂质体制剂，实现99mTc标记的σ2受体肿瘤显像剂对脑部神经胶质瘤的诊断。该研究将为恶性肿瘤的早期诊断提供灵敏的分子探针，为人类与癌症抗争提供犀利的工具。

Sigma-2 （σ2）受体在许多肿瘤细胞系中高度表达，是肿瘤增殖的生物标志。在初步建立的σ1受体和σ2受体配体药效团模型的基础上，设计合成了一系列18F标记的螺环哌啶类和苄基哌嗪类σ1受体PET示踪剂、99mTc标记的三羰基环戊二烯（CpTc(CO)3）核心螺环哌啶类、哌嗪类σ1受体示踪剂、99mTc标记的CpTc(CO)3核心哌嗪类和异喹啉类σ2受体分子探针，进行了相应的体内体外生物评价。其中，18F标记的螺环哌啶σ1受体示踪剂[18F]1有望发展为用于人体显像研究的σ1受体分子探针。99mTc标记的CpTc(CO)3核心异喹啉类σ2受体示踪剂[99mTc]5c对σ2受体的亲和性在纳摩尔数量级，且进脑量高，体内与σ2受体具有较好的特异性结合。在C6胶质瘤细胞系中摄取值高且与C6胶质瘤细胞系中的σ2受体特异结合，有望发展为用于脑瘤早期诊断的SPECT分子探针。成功制备了99mTc标记的新型肿瘤靶向脂质体，为今后纳米载体的研究提供了一种有效工具。该研究将为恶性肿瘤的早期诊断提供灵敏的分子探针，为人类与癌症抗争提供犀利的工具。