用于肿瘤诊断和个性化治疗的Tc-99m/Re-188标记的σ2受体放射性药物研究

Sigma-2 (σ2) receptors may be a biomarker of cell proliferation in solid tumors and serve as a novel target of early diagnosis and therapy of tumors. Up to date, there is few SPECT tumor radiotracer for imaging σ2 receptor expression used in clinic. Moreover, there is no 188Re-labeled σ2 receptor radiopharmaceuticals reported in the literature. The main contents of the project are as follows. (1) Based on the fact that σ2 receptor agonists can decrease the expression level of Pgp, and "theragnostic radionuclide pair" 99mTc/188Re may bring us closer to personalized medicine, design and synthesis of 99mTc/188Re-labeled σ2 receptor complexes for tumor imaging and therapy. (2) In vitro measurements of the affinity and selectivity of rhenium complexes for σ2 receptors. (3) In vitro binding assay in tumor cell lines. (4) Biodistribution, autoradiography and SPECT imaging of 99mTc-labeled complexes with high affinity and selectivity for σ2 receptors in normal mice and tumor-bearing mice. (5) Evaluation of higher-dose targeted molecular therapy with the greatest effectiveness using 188Re-labeled σ2 receptor radiopharmaceuticals based on the imaging information of the corresponding 99mTc-labeled complex. The investigations in this project will focus on the individual diagnosis and therapy. They are very useful in providing SPECT σ2 receptor tumor for the early diagnosis of tumor and personalized cancer therapy.

Sigma-2（σ2）受体是肿瘤增殖的生物标志和肿瘤诊治的新靶点，目前尚未有σ2受体SPECT肿瘤显像剂用于临床，188Re标记的σ2受体放射性药物更未见文献报道。本课题根据σ2受体激动剂可以逆转Pgp调节的多药耐药现象，以及"诊断/治疗放射性核素对"99mTc/188Re的优势，设计合成对σ2受体具有高亲和性和选择性的99mTc/188Re标记的σ2受体放射性药物，测定其稳定铼配合物对σ2受体的亲和性和选择性，进行99mTc标记配合物的体外肿瘤细胞结合实验、正常小鼠和荷瘤动物的体内分布实验、放射自显影和SPECT显像实验。然后根据显像信息，确定治疗核素188Re标记的σ2受体放射性药物的肿瘤治疗方案，评价其肿瘤治疗效果。该研究将重点解决肿瘤尤其是脑部肿瘤的诊断和个性化治疗，为研制具有我国自主知识产权的用于癌症早期诊断的σ2受体SPECT肿瘤分子探针以及癌症的个性化治疗奠定基础。

Sigma-2（σ2）受体是肿瘤增殖的生物标志和肿瘤诊治的新靶点。本课题设计合成了系列吲哚类σ2受体配体、18F标记的吲哚类σ2受体分子探针、99mTc标记的异喹啉类、异吲哚类和螺环哌啶类等三羰基环戊二烯基核心的配合物及其相应的铼配合物、σ2受体荧光探针、18F标记的哌啶类σ1受体肿瘤分子探针和18F标记的四羟基糠基哌嗪类σ1受体分子探针，并进行了相应的体外体内生物评价。取得的创新性结果如下：（1）发现了2类全新结构的σ1受体配体，完善了该领域公认的σ1受体配体相互作用的Glennon模型，研发出1种目前综合性能最好的18F标记的σ1受体分子探针，有潜力用于阿尔茨海默病治疗效果的评价。（2）得到了进脑量较高的18F标记的高亚型选择性的吲哚类σ2受体分子探针，有望用于中枢神经系统σ2受体和脑瘤的显像。（3）筛选出1种含有5,6-二甲氧基异吲哚基团的4-氟苯基吲哚类配体和1种含有三羰基环戊二烯基铼核心的螺环哌啶类配体，上述配体具有和siramesine相当的抗肿瘤活性，有潜力用于肿瘤治疗。（4）获得了新颖的显示肿瘤增殖状态的99mTc标记的σ2受体分子探针，该探针对σ2受体具有纳摩尔数量级亲和性和高选择性，荷瘤裸鼠的生物分布和小动物SPECT/CT活体显像结果表明，该探针在肿瘤部位摄取高，有望用于活体肿瘤增殖状态的显像，是迄今为止综合性质最好的99mTc标记的σ2受体SPECT分子探针。因此，该课题研究结果完善了σ1受体配体相互作用的模型，不仅筛选出具有抗肿瘤活性的σ2受体配体，而且为肿瘤增殖状态的显像提供了灵敏的候选分子探针，将有助于合理确定癌症病人的治疗方案，加速实现癌症病人的个性化治疗。