羰基锝标记BPA-Fe3O4-NIM磁性纳米粒子作为SPECT/MRI双模态肿瘤乏氧分子探针的研究

The future development of molecular imaging lies in multimodality imaging. The next generation of dual-modality instruments being developed today is based on the combination of SPECT/PET and MRI. Molecular probes play the key role for successful molecular imaging. Dual-modality imaging probes are worth of intensive study. Malignant tumor is one of the main diseases leading to human abnormal death. Tumor hypoxia plays a fundamental role in tumor progression and treatment resistance. Quantifying tumor oxygen level is very important in clinic. In this research, BPA-Fe3O4-NIM composite magnetic nanoparticle will be designed and synthesized. It consists of magnetic Fe3O4 nano core coated with SiO2, which is coupled to nitroimidazole for hypoxia targeting and BPA for radionuclide chelating. The nano material is to be labeled by [99mTc(CO)3]+ to get 99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM. The physicochemical properties and in-vitro stability of the Fe3O4 nanoparticle conjugate will be tested carefully. Cell experiments and tumor-bearing mice model will be involved to explore the potential of 99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM for SPECT/MRI tumor hypoxia imaging. The purpose of this study is to develop novel tumor hypoxia tageted SPECT/MRI imaging probes, and also to provide new idea and strategy for development of dual-modality molecular probes.

多模态显像已成为分子影像的发展趋势，基于放射性与核磁信号融合的SPECT/MRI和PET/MRI是下一代的双模态显像技术。分子探针是成功实现分子影像的关键，双模态分子探针需要深入研究。恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一。乏氧对于肿瘤治疗与肿瘤发展都具有深刻影响，肿瘤氧水平测定在临床上具有重要意义。本项目以SiO2包覆磁性纳米Fe3O4核心，并引入硝基咪唑靶向基团和BPA螯合基团，合成BPA-Fe3O4-NIM复合磁性纳米粒子，羰基锝标记制备99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM；在研究理化性质及稳定性的基础上，通过细胞实验和荷瘤小鼠模型评价99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM用于SPECT/MRI双模态肿瘤乏氧分子显像的潜力与价值。本项目旨在研究开发肿瘤乏氧靶向新型SPECT/MRI分子探针，并为双模态分子探针的研究提供新思路与新方法。

本项目设计合成了表面含BPA配位基团和NIM靶向基团的BPA-Fe3O4-NIM磁性纳米粒子，其粒径约为10 nm，具有超顺磁性；99mTc(CO)3+标记成功制备了99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM，配合物放化纯均大于90%，具有良好的室温稳定性，Log P值为-0.87 ± 0.07，具有较好的水溶性。99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM具有很好的肿瘤摄取与滞留（30 min：1.40 ± 0.36，1 h：1.40 ± 0.36，2 h：1.60 ± 0.28，4 h：1.60 ± 0.28 ID%/g），但是其从正常组织的清除慢，肿瘤/血比不佳，肿瘤/肌肉比良好（30 min：3.04 ± 0.17，1 h：4.28 ± 0.66，2 h：3.59 ± 0.91，4 h：4.24 ± 1.96）。99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM具有清晰的肿瘤显像，但肝腹部放射性浓集严重。99mTc(CO)3-BPA-Fe3O4-NIM作为一种新型SPECT/MR双模态肿瘤分子探针，值得进一步深入研究，其结构设计为双模态分子探针的研究提供了新思路与新方法。另一方面，本项目以秋水仙素或美法仑为靶向分子，以DTPA或HYNIC为双功能连接剂，设计合成了五种新配体，99mTc标记后成功制备了99mTc-DTPA-CHC、99mTc-DTPA-2CHC、99mTc-DTPA-MFL、99mTc-DTPA-2MFL、99mTc(HYNIC-MFL)(tricine)和99mTc(HYNIC-MFL)(tricine)(TPPTS)，各标记配合物具有良好的室温稳定性，并且水溶性很好。肿瘤小鼠体内分布和SPECT显像实验结果显示，六种新型99mTc分子探针均具有优良的肿瘤摄取，肿瘤/肌肉比较好，但由于正常组织清除较慢导致肝腹部本底不同程度偏高，肿瘤SPECT显像结果清晰。生物实验结果证实六种新型99mTc配合物具有用于肿瘤显像的潜力；综合肿瘤摄取与靶/非靶比值，99mTc-DTPA-2CHC和99mTc(HYNIC-MFL)(tricine)(TPPTS)具有相对更优的药学性能，作为新型肿瘤分子探针值得进一步开发研究。