羰基锝标记聚乙二醇化硝基咪唑用于肿瘤乏氧显像的研究

恶性肿瘤是导致人类非正常死亡的主要疾病之一。乏氧对于肿瘤的发展与治疗均具有重大影响。基于肿瘤乏氧显像剂的分子显像可以测定肿瘤细胞的氧水平，但目前已用于临床研究的肿瘤乏氧显像剂效果并不理想。本项目以2-硝基咪唑为靶向基团，以短链聚乙二醇（PEG）为药效调节基团，并引入可标记位点，设计合成一系列新型聚乙二醇化硝基咪唑衍生物；化合物通过羰基锝核心[99mTc(CO)3]+进行标记，并通过生物实验评价标记物用于乏氧肿瘤显像的潜力。本项目的研究目标是开发具有临床应用价值的完全自主知识产权的肿瘤乏氧显像药物。

在研究99mTc标记的硝基咪唑类肿瘤乏氧显像剂的过程中，人们探索了许多结构多变的硝基咪唑衍生物；但是，迄今为止，仍未有99mTc-硝基咪唑配合物作为肿瘤乏氧显像剂在临床上得到广泛的应用。本研究以2-硝基咪唑为靶向基团，以聚乙二醇（PEG）为连接基团，分别引入BPA、AOPA、IDA三齿配体或PA二齿配体，设计合成了十种新型硝基咪唑衍生物；化合物分别与[99mTc(CO)3]+核心形成稳定配合物，标记反应快速有效，配合物放化纯> 90%，并且具有良好的室温稳定性；配合物均具有良好的水溶性，聚乙二醇链的延长（PEG3 Vs. PEG1）在一定程度上提高了其亲水性。荷瘤小鼠体内分布实验结果表明，羰基锝标记的2-硝基咪唑配合物的肿瘤摄取与滞留较差，它们主要通过肝（和肾）进行代谢，注射后2 h的肿瘤/血比和肿瘤/肌肉比均不够理想。99mTc-螯合基团的变化以及由其引起的脂溶性及电荷等的改变，聚乙二醇链的延长（PEG3 Vs. PEG1）及三唑环的引入对于配合物的生物分布均有影响，但聚乙二醇链的延长及三唑环的引入未起到预期的改善配合物药学性能的作用。[99mTc(CO)3(IDA-PEG1-NIM)]-和[99mTc(CO)3(AOPA-PEG3-NIM)]的肿瘤摄取和肿瘤/肌肉比相对较好，值得作为肿瘤乏氧显像剂进一步研究。