ALK二代抑制剂ZG006抗肿瘤药效学评价及克服Crizotinib耐药研究

This project synchronization from the perspective of "measuring ALK targeting pharmacodynamic properties" and "overcoming Crizotinib resistance". On the one hand, with the applicaiton of ALK- tumor cells and xenografts, we evaluated ZG006 anti-tumor effcacy targeting ALK in vitro and in vivo. On the other hand, the use of ALK resistance mutant mode cell lines, to explore the potential of ZG006 overcome mutation mediated Crizotinib resistance, further constructing Crizotinib acquired resistance system, to explore the potential compensatory pathways, and then find out the right drug combination to overcome resisitance. This study focuses on the international front anticancer therapy and choosing the important target as a breakthrough. It's very important to develop second-generation ALK inhibitor with property to overcome Crizotininb resistance with our own intellectual property.

本课题从"衡量靶向ALK药效活性"与"克服Crizotinib耐药特性"两个功能视角同步出发，一方面，采用ALK依赖的肿瘤细胞和裸鼠移植瘤模型，进行ZG006靶向ALK系统药效特性和作用机制研究；另一方面，采用ALK各耐药突变的工具体系、探讨ZG006克服突变耐药的潜力，构建Crizotinib获得性耐药体系，探寻潜在的代偿通路，并在此基础上探讨ZG006克服耐药的联合用药方案，从而全面评价ZG006克服Crizotinib耐药的潜力。本课题紧紧围绕抗肿瘤药物治疗的国际前沿，选择肿瘤研究领域重要的靶点为突破口，具有明显的针对性与目标性，积极研制具有我国自主知识产权的能够克服Crizotinib耐药的二代靶向ALK的抗肿瘤药物意义重大。

靶向肿瘤驱动基因的个性化治疗极大的推动了抗肿瘤药物的研发。但分子靶向药物耐药是共性瓶颈问题。本课题按照原计划采用ALK野生型、突变型依赖的肿瘤细胞和裸鼠/SCID鼠移植瘤模型，明确获得的ALK二代抑制剂ZG006 靶向ALK 系统药效特性和克服突变耐药的潜力，揭示了ZG006靶向RET抗肿瘤特性。另一方面积极延伸拓展进行了具有克服ZG006等二代抑制剂共性耐药机制G1202R突变活性的系列三代抑制剂的研发，获得了系列先导物。并拓展至其他重要蛋白激酶靶标治疗策略与标志物研究，揭示了c-Myc蛋白水平可有效监控FGFR抑制剂的靶向疗效，且区分原发性耐药以及监控获得性耐药的产生；pIgR/p-Yes双阳性是MEK抑制剂药物敏感预测标志物。相关成果靶向抑制剂的研发及临床应用提供提供了重要的物质基础和转化指导意义。目前发表该基金署名SCI论文在包括Hepatology、Clin Cancer Res、Mol Cancer Ther、J Med Chem等国际著名杂志共24篇， 其中以共同通讯、第一作者或者共同第一作者发表SCI论文21篇，申请国内发明专利1项。协助培养博士研究生2名。