宿主体内乙型肝炎病毒的群体动力学模型研究

Hepatitis B is a serious infectious disease. Its pathogenesis and treatment have become a focus of attention in the areas of basic medicine, clinical medicine and so on. At the same time, the infection and replication of hepatitis B virus (HBV) have also become an important part in epidemic dynamics. As the current population dynamics model of HBV is based on the researches on RNA viruses (e.g., HIV and HCV), it lacks viral specificity of HBV, which is a noncytopathic DNA virus from the perspective of gene. The present project will construct a series of within-host HBV population dynamics models based on the molecular biological mechanism of HBV infection and treatment response, and collect clinical data for parameter estimation and model assessment. First, based on the theory of dynamic system and the method of numerical calculation, we will determine the threshold of HBV invasion and explore the mechanism of the incursion of HBV. Then, based on the theory of evolutionary dynamics, we will study the in vivo nonlinear interaction networks among the innate immune response, acquired immune response and regulatory T cells, to explore the mechanisms of chronicity of HBV infection. Finally, we will propose and analyse the population dynamics model of HBV under antiviral therapy, expect to quantify the feasibility and validity of the long-term treatment and determined the end point of the treatment. The results of this study can help us to understand the viral pathogenesis, evaluate the effect of antiviral therapy, and provide the theoretical rationale and quantity basis for clinical prevention and treatment.

乙肝是一种危害极大的传染性疾病，其发病机理与治疗方法已成为基础医学、临床医学等领域关注的焦点，乙肝病毒的感染与复制也已成为传染病动力学的重要组成部分。由于现有的HBV群体动力学模型主要借鉴RNA病毒（如HIV和HCV）的研究成果，而HBV是非细胞毒性DNA病毒，因此现有模型缺乏病毒特异性。本项目将围绕HBV感染与治疗应答的分子生物学机理建立宿主体内病毒群体动力学模型并采集临床数据进行参数估计和校验分析。首先利用动力系统理论和数值计算等手段寻找病毒入侵的阈值，掌握病毒侵入细胞组织的条件和机理；然后结合进化动力学理论研究天然免疫应答、获得性免疫应答和调节性T细胞等的非线性作用规律，探寻HBV感染慢性化的机制；最后分析抗病毒药物作用的动力学模型，量化把握长期用药的可行性和有效性，确定治疗终点的选择时机。成果有助于深入理解病毒致病机理、评价抗病毒方法的疗效，为临床防治提供理论指导和数量依据。

乙肝是一种危害极大的传染性疾病，乙肝病毒的感染与复制已成为传染病动力学的重要研究内容。项目首先构建分析了特异的HBV感染群体动力学模型，包括cccDNA的自我复制率、树突状细胞（DCs）和抗病毒治疗对HBV感染进程的影响。结果发现cccDNA的自我复制率同病毒和免疫效应的基本再生数密切相关，并且它和初始活化DCs数量一起可导致复杂动力学性态出现。针对抗病毒治疗情形，我们发现及时而长期的治疗对HBV感染症状的降低和保持治疗的效果十分必要，为现有的临床治疗方案提供了量化依据。受到Archives of Clinical Infectious Diseases期刊主编Dr. Masoud Mardani的关注并邀请投稿相关研究。其次进行了不同免疫应答、生长及接触率函数、年龄结构、时滞等对病毒感染模型的动力学性态影响分析。结果发现病毒基本再生数仍是决定病毒感染结局的主要阈值参数，免疫活化时滞能导致Hopf分支发生，full logistic项是引起病毒载量波动的可能机制，通过引入抗病毒药物的作用参数，对模型在临床实践中的潜在应用也进行了讨论。然后从群体动力学层面对我国HBV的流行特征进行了分析，结果发现乙肝流行的主要原因可能是我国仍存在大量的未知HBV携带者，由此提出了乙肝防控需进一步采取的政策措施。再根据病毒动力学模型特征，理论上普适分析了非合作的反应-扩散系统的最小波速问题，结果提出了弱行波解的概念并得到了它存在充要条件，结果可应用于相关的捕食者-食饵模型和疾病传播模型。同时，我们还拓展进行了HIV感染、2014西非Ebola疫情的动力学模型分析，以及临床科室提出的相关问题，锻炼了学生进行数据分析建模的能力，为进一步工作及合作打下了基础。. 研究成果在国内外学术会议上报告19人次；已发表期刊论文16 篇（SCI 收录13 篇，1篇由美国Jay Rappaport教授点评，以新发现（New Finding）和技术进展（Technical Advance）被F1000医学收录）。