宿主不同靶器官中新生隐球菌侵袭力差异的影响机制

Cryptococcus neoformans is an important opportunistic pathogenic fungus which have partiality for central nervous invasion, and usually cause fatal meningitis or meningoencephalitis. Majority pathogenetic studies of cryptococcosis laid stress on virulence-associated factors of C. neoformans at present. Besides confirming the importance of such C.n virulence factors in cryptococcal infection, our previous study also revealed C.n' various invasive presentations in host's different organs. The invasive variety still existed even while some virulence-associated genes of C. n being knocked out. This phenomenon suggested that host defense might at least play an equally important role in pathogenesis of cryptococcosis..Based on our previous work, combining with the study of cryptococcal virulence, we focus more on some key proteins(e.g. S100A10、Peroxiredoxin I, et al.)and cytokines in host organic defense-related cellular apoptosis, cytoskeleton changes and cellular metabolism in this item. Adopting techniques of proteomics and gene engineering, via in vitro model and in vivo cryptococcal infection model, We would study the influence mechanism of Cryptococcus neoformans' various invasive presentations in host's different organs. Furthermore, our work would be also helpful in providing a new possiable explanation besides fungal virulence on the specificity of cryptococcal addiction to central nervous infecton.

新生隐球菌是重要的机会致病真菌，临床以中枢神经系统症状为主，常引起致死性脑膜炎或脑膜脑炎。课题组前期研究发现，新生隐球菌对动物模型脑、肺、肝等不同靶器官组织具有不同侵袭力，而这种侵袭性差异甚至在某些重要毒力相关基因被敲除、相关毒力因子表达被削弱后仍然存在，说明宿主防御机制在不同靶器官受新生隐球菌侵袭状态的差异中至少起到了与毒力因子同样重要的作用。本研究拟在前期研究基础上，从宿主各靶器官防御屏障相关的细胞凋亡、细胞骨架改变、细胞代谢等方面，经由构建的体内外模型，采用蛋白组学、基因工程等技术手段，通过研究各靶组织与新生隐球菌相互作用前后S100A10、Peroxiredoxin I等关键蛋白及相关细胞因子的表达变化，结合病原菌毒力相关的表观遗传改变，对宿主防御机制行进一步研究，以揭示宿主不同靶器官中新生隐球菌侵袭力差异的影响机制，从新的角度探讨新生隐球菌"嗜中枢性"感染的可能机制。

新生隐球菌是重要的机会致病真菌，其感染是系统性感染，但主要侵犯中枢神经系统，常引起致死性脑膜炎或脑膜脑炎。.课题组研究证实，新生隐球菌对动物模型脑组织、肺组织、肝组织等不同靶器官具有不同侵袭力，以中枢神经系统受损最为显著。.课题组分别构建新生隐球菌与脑血管内皮细胞体外感染模型，以及新生隐球菌的体内感染模型，并在此基础上构建体外感染模型的基因芯片及体内感染模型的基因芯片。通过芯片的生物信息学分析，发现数个可能与新生隐球菌侵袭力差异显著相关的特异因子（蛋白）以及与此相关的信号通路并加以初步验证。.在此基础上，选取各靶组织与新生隐球菌相互作用中关键蛋白S100A10，进一步研究与宿主防御屏障中细胞凋亡、细胞骨架改变、细胞代谢等方面密切相关的尿激酶、纤溶酶以及基质金属蛋白酶9（MMP9）。结果发现，宿主内皮细胞S100A10基因表达上调时，可以激活尿激酶-纤溶酶系统，以及降解血管内皮细胞紧密连接蛋白、基底膜基质蛋白的MMP9表达增加，加速新生隐球菌穿透血脑屏障,引发最常见的严重中枢神经系统感染。.本课题研究宿主不同靶器官中新生隐球菌侵袭力差异的影响机制，从另一个角度探讨了新生隐球菌感染嗜中枢性的可能机制，说明宿主防御机制在不同靶器官受新生隐球菌侵袭状态的差异中至少起到了与毒力因子同样重要的作用。.