以XBP1基因为靶向调控胶质瘤细胞氧化应激的实验研究

胶质瘤是临床最难治的肿瘤之一，其死亡率高预后差，目前术后的综合治疗主要致力于诱导肿瘤细胞凋亡。目前研究已知，活性氧簇-氧化应激与肿瘤发生发展关系密切，一方面活性氧簇可诱发并促进肿瘤的发生，另一方面肿瘤细胞活性氧簇产生远高于正常细胞，且肿瘤细胞对活性氧-氧化应激诱导的细胞凋亡非常敏感。目前有多种治疗手段致力于活性氧的诱导来选择性杀伤肿瘤细胞。XBP1是细胞内质网应激中的重要保护分子，研究表明其与肿瘤关系非常密切，其表达对肿瘤细胞耐受体内低氧环境至关重要。鉴于内质网应激，低氧，活性氧簇，氧化应激之间的密切关系，我们预测XBP1对氧化应激也有保护作用，抑制其表达不仅可使胶质瘤对其生长微环境中活性氧敏感，而且可提高其对多种诱导氧化应激的治疗反应。本研究将探讨XBP1对胶质瘤细胞氧化应激的调控作用及其机制，利用肿瘤细胞高活性氧水平以及其对活性氧高度敏感这一生物学特性，为胶质瘤的治疗提供新的思路。

胶质瘤是临床最难治的肿瘤之一，其死亡率高预后差，目前术后的综合治疗主要致力于诱导肿瘤细胞凋亡。目前研究已知，活性氧簇-氧化应激与肿瘤发生发展关系密切，一方面活性氧簇可诱发并促进肿瘤的发生，另一方面肿瘤细胞活性氧簇产生远高于正常细胞，且肿瘤细胞对活性氧-氧化应激诱导的细胞凋亡非常敏感。目前有多种治疗手段致力于活性氧的诱导来选择性杀伤肿瘤细胞。XBP1是细胞内质网应激中的重要保护分子，研究表明其与肿瘤关系非常密切，其表达对肿瘤细胞耐受体内低氧环境至关重要。鉴于内质网应激，低氧，活性氧簇，氧化应激之间的密切关系，我们在本项目中研究了XBP1对氧化应激的调控作用，我们检测到XBP1在胶质瘤中高表达，SiRNA技术抑制XBP1表达后可增强胶质瘤细胞对活性氧的敏感性，进一步研究其机制发现，XBP1在胶质瘤细胞中的表达可促进抗氧化应激分子Catalase的表达，抑制XBP1可降低Catalase表达，并使得胶质瘤细胞对活性氧诱导药物三氧化二砷敏感性增强，提高治疗效果。本研究还发现几种与胶质瘤化疗增敏有关的分子：血红素加氧酶-1（HO-1)对氧化应激具有保护作用，抑制HO-1在胶质瘤中的表达可增强三氧化二砷治疗效果；热休克蛋白在胶质瘤内高表达，抑制其表达可以增强化疗药物PS341的治疗效果。除此之外，本项目还对胶质瘤干细胞特性进行了一些研究：首次报道了植物提取药物Harmine可明显抑制胶质瘤干细胞自我更新能力；mir-153可对胶质瘤干细胞有抑制作用；mir-143可以通过调节胶质瘤干细胞糖酵解抑制其干性。本研究支持下共发表SCI收录论文9篇（合计影响因子37.3），获教育部科技进步二等奖1项，培养博士研究生2名。