XBP1调控胶质瘤细胞能量代谢促进其适应体内应激微环境的实验研究

理解肿瘤与微环境的相互作用对肿瘤治疗有重要意义。低氧应激是胶质瘤等实体肿瘤体内微环境的重要特征，在这种应激环境下，胶质瘤能量代谢发生显著改变，这对肿瘤发生发展至关重要。XBP1剪接是多种实体瘤在体内低氧应激下生存的必须行为，研究表明XBP1与细胞代谢关系密切，且剪接型XBP1可直接或间接调控大量糖酵解相关基因，但XBP1在胶质瘤中的生物学意义并不明确。本项目中我们首次提出XBP1可以通过调控能量代谢而使得肿瘤适应体内应激环境。我们将应用功能荧光示踪技术研究XBP1剪接在胶质瘤中的发生位点及与肿瘤增殖侵袭等的关系；明确XBP1对胶质瘤能量代谢方式的影响及调控机制；深入研究XBP1、细胞能量代谢与肿瘤生物学行为之间的关系；揭示XBP1正向调控肿瘤是否通过能量代谢调控来实现。本研究首次将XBP1、肿瘤微环境和能量代谢联系起来，对理解肿瘤在微环境下的应激调控机制提供新的思路。

理解肿瘤与微环境的相互作用对肿瘤治疗有重要意义。低氧应激是胶质瘤等实体肿瘤体内微环境的重要特征，在这种应激环境下，胶质瘤能量代谢发生显著改变，这对肿瘤发生发展至关重要。 XBP1剪接是多种实体瘤在体内低氧应激下生存的必须行为，研究表明 XBP1 与细胞代谢关系密切，且剪接型 XBP1 可直接或间接调控大量糖酵解相关基因，但 XBP1 在胶质瘤中的生物学意义并不明确。通过实验证实了，XBP1s在胶质母细胞瘤瘤中高表达；在低氧应激环境下，抑制XBP1表达阻碍了胶质瘤细胞的增殖和代谢水平；在抑制氧化磷酸化条件下，抑制XBP1的表达可以有效地抑制胶质瘤细胞的糖酵解能力；在细胞应激条件下，抑制XBP1表达抑制了HK2升高的趋势；体内试验中，敲除XBP1的胶质瘤细胞的生长被抑制。PERK通路是也是UPR重要的下游通路，在应激环境下通过其磷酸化激活可以起到细胞保护作用。通过我们的实验，证实了PERK通路在保护肿瘤细胞的同时，具有调控胶质瘤细胞糖代谢的功能。p-PERK在胶质母细胞瘤瘤中高表达,且其表达与胶质瘤患者的生存期成负相关；在低糖应激环境下，抑制PERK表达阻碍了胶质瘤细胞的增殖能力；在低糖应激环境下，抑制PERK表达的胶质瘤细胞可通过EGF回复其p-AKT表达能力并恢复其细胞活性；在低糖应激环境下，抑制PERK表达抑制了HK2向线粒体转位的能力；体内试验中，敲除PERK的胶质瘤细胞的生长被抑制。除此之外，本项目还对胶质瘤干细胞特性进行了一些研究：首次报道了植物提取药物Harmine可明显抑制胶质瘤干细胞自我更新能力；mir-153可对胶质瘤干细胞有抑制作用；mir-143可以通过调节胶质瘤干细胞糖酵解抑制其干性。本项目还进行了与胶质瘤相关的其他研究：mir-212-3p靶向SGK3抑制胶质瘤细胞增殖；mir106a表达丰度与病人预后成负相关；线粒体膜转运蛋白ABCB6对5-氨基乙酰丙酸（5-Ala）代谢调控及在胶质瘤手术切除中的存在潜在应用价值；三氧化二砷通过抑制Notch通路抑制了肿瘤干样细胞生长和胶质母细胞瘤成球；胶质瘤细胞中应用自噬诱导剂后阻断自噬不同阶段可产生不同效果。本研究支持下共发表SCI收录论文11篇（合计影响因子41.7），获抗癌协会一等奖1项；培养博士研究生4名。