肿瘤高靶向的不对称膜结构的两性离子聚合物囊泡用于蛋白质药物的高效包裹和控制释放

Protein drugs, due to their merits of high specificity, high therapeutic activity, and low cytotoxicity, have emerged as potent medicines for types of serious human diseases like diabetes, cardiovascular diseases and cancers. The clinical applications of protein drugs, however, encounter several challenges such as fast degradation in vivo, possible immune responses, and loss of bioactivity. Polymersomes based on self-assembled amphiphilic block copolymers contain an aqueous interior separated from the outer fluids by hydrophobic membranes, and have been explored for programmed delivery of hydrophobic and hydrophilic drugs (including protein and peptide drugs). Here, we design degradable chimaeric polymersomes based on biodegradable zwitterionic polymers for high protein loading, long blood circulation and targeted protein delivery. The chimaeric structure of polymersomes will enhance the stability, and improve the protein loading by electrostatic interaction with the positive inner shell. The zwitterionic outer shell will prolong the in vivo circulation, reduce the immunogenicity and increase the targetability. The degradable hydrophobic membrane can be further loaded with hydrophobic anticancer drugs, realizing the synergetic effects on cancer treatment.

蛋白质药物有着很高的特异选择性和强大的治疗效果，并且毒副作用小，有效治疗糖尿病、心血管疾病和恶性肿瘤等人类严重疾病。但是由于体内各种酶的降解和新陈代谢作用，蛋白质药物在体内存在半衰期短、不稳定和易变性等缺点，使其临床应用受到了极大的限制。聚合物囊泡通过两亲性聚合物在溶液中自组装形成密闭的双分子层结构，存在疏水性的膜层和亲水性的内腔，能够同时运载水溶性药物（包括蛋白质、多肽类药物）和憎水性药物的能力。在本项目中，我们设计制备可生物降解的具有不对称膜结构的两性离子聚合物囊泡用于蛋白质药物的高效包封、体内长循环和肿瘤靶向控制释放。利用囊泡的不对称膜结构提高其自身稳定性和蛋白质药物装载效率；利用囊泡外围的两性离子将延长其体内循环时间，降低其免疫原性，提高肿瘤靶向性能。囊泡疏水膜层生物可降解，同时还可装载疏水抗癌药物起到协同治疗的目的。

与小分子化药相比，蛋白及多肽药物生物大分子药物的药效强、特异性高、毒性低，可以治疗人类的癌症、糖尿病、心血管疾病等多种疾病。但蛋白质在体内易于被清除、降解、失活，尺寸大而不易进入细胞，同时其有一定免疫原性，这些都限制了其应用。微纳尺度载体的关键作用是充当盾牌保护蛋白质以免其过早降解或与生物体环境相互作用导致的变性。纳米载体可以通过隐蔽抗原表位的免疫原性和削弱网状内皮系统上受体介导的摄取作用来增强蛋白质的隐蔽。项目围绕新型微纳药物的设计与构建，用于蛋白药物和抗癌药物（阿霉素、多西他赛、贝伐珠单抗）的高效包载和可控递送，改善药物系统的循环稳定性、肿瘤和细胞靶向效果、组织穿透和滞留能力，实现对肿瘤及耐药性肿瘤的高效抑制。此项目研究创新性地设计合成了生物可降解两性离子聚合物并可控制备微纳药物系统，用于蛋白质药物的高效稳定包裹，有效延长药物在体内的循环时间，降低蛋白质药物系统在体内的免疫原性，提高蛋白质药物利用率。项目成功构建多功能性微纳药物系统，实现化疗药和蛋白质类药物的联合可控递送，改善肿瘤局部微环境，增强药物的组织穿透能力和滞留效率，实现对肿瘤及耐药性肿瘤的高效抑制。此项目成功设计合成了3 种不同结构类型的两性离子聚合物，并制备了制备4 种不同类型和功能的蛋白质药物系统，应用于肿瘤的高效治疗。