骨膜蛋白通过激活TSLP信号通路促进鼻黏膜Th2型炎症反应

Periostin, a recently characterized matricellular protein, is a critical mediator for the amplification and persistence of allergic inflammation such as atopic dermatitis and bronchial asthma. Howere, its role in nasal polyps is still unclear. Our group found that periostin expression increased in nasal polyps, and positively correlated with TSLP secretion, indicating the protein may be involved in the pathogenesis of nasal polyps. Considering nasal polyps is chronic mucosal inflammation characterized by T helper type 2 (Th2)-skewed responses and eosinophilic inflammation. Moreover, TSLP is an important factor in regulationo of Th2 immune response . We thus hypothesized that periostin overexpression in nasal polyps may promote Th2-type response by activating TSLP. To address this issue, we plan to examine the expression and induced factors of periostin and tissue Th2 inflammatory response, and focuse on the mechanism of periostin to activate TSLP signaling pathway to induce Th2-type response and eosinophils infiltration. The study may elucidate an important molecular mechanism underlying the pathogenesis of nasal polyps by detecting the perspective of periostin, and establish an effective strategy for the treatment of nasal polyps.

骨膜蛋白是参与炎症调节的重要细胞外基质蛋白，可以参与哮喘、过敏性皮炎等多种变应性炎症疾病的发生过程，但在鼻息肉中的作用研究尚少。我们课题组发现，骨膜蛋白在鼻息肉中表达增高，并且与TSLP的分泌正相关，提示骨膜蛋白可能参与鼻息肉的发病过程。考虑到鼻息肉是一种Th2优势分化和嗜酸性粒细胞广泛浸润为主要特征的慢性持续性黏膜炎症，而TSLP是调控Th2免疫反应的重要因子。我们因此推测鼻息肉中过表达的骨膜蛋白可能通过激活TSLP促进Th2型免疫反应。为证实此假设，本项目拟系统性检测鼻息肉中骨膜蛋白的表达情况、诱导因素及Th2炎性反应程度，重点探讨骨膜蛋白如何激活TSLP信号通路从而诱导鼻黏膜的Th2炎症反应及嗜酸性粒细胞浸润的作用机制。这个研究有望从骨膜蛋白调控的角度阐明鼻息肉的一个重要发病机制，有利于建立更有效的针对性治疗策略。

鼻息肉是一种慢性持续性黏膜炎症，其免疫特征多以Th2优势分化和嗜酸性粒细胞广泛浸润为主，但是发病机制尚不清楚。本研究系统性检测鼻息肉中骨膜蛋白、TSLP的表达和Th2炎性因子及嗜酸性粒细胞的浸润情况，评估影响骨膜蛋白表达的各种炎性信号，重点探讨骨膜蛋白能否通过激活TSLP信号通路诱导鼻黏膜的Th2型炎症反应及嗜酸性粒细胞的浸润。研究发现：鼻息肉组织中骨膜蛋白较对照鼻黏膜组织表达增高，并且与息肉组织中TSLP的特异性升高呈正相关。利用HE及IHC染色技术，依据各炎症细胞浸润状态、胶原及腺体增生情况，各类炎症细胞因子表达差异将息肉组织划分为Th2型炎症反应温和型（1级）、平稳型（2级）、剧烈型（3级）三个等级，同时依据嗜酸性粒细胞浸润程度将鼻息肉组织分为嗜酸型与非嗜酸型；证实骨膜蛋白及TSLP水平与息肉组织的Th2炎症反应程度及嗜酸性粒细胞浸润程度正相关；并且与上皮组织中杯状细胞化生，皮下组织增厚，粘膜纤维化相关。体外实验证实了Th2细胞因子IL-4、IL-13以及TGF-β可以通过STAT6及ERK信号通路刺激人上皮细胞产生骨膜蛋白，自分泌或重组的骨膜蛋白可以通过NF-κB诱导上皮细胞产生TSLP，从而形成正反馈回路。体外实验还验证了，骨膜蛋白刺激后富含TSLP的上皮细胞培养上清，可以激活DC细胞，诱导初始T细胞分化为Th2细胞，表达更多的IL-4、IL-13；同时又可以刺激CD4阳性T细胞产生更多的IL-21，而IL-21可以诱导息肉组织中的B细胞产生IgG和IgA。嗜酸性鼻息肉小鼠模型证实，用siRNA干扰骨膜蛋白可以减缓小鼠肺部炎症。最后临床数据统计研究表明，骨膜蛋白及IL-21的表达含量与息肉大小、合并哮喘发生率以及术后复发率呈正相关。这些研究从骨膜蛋白调控的角度阐明鼻息肉尤其是嗜酸性鼻息肉的一个重要发病机制，为探索更有效的干预靶点提供了基础。