藏红花素调控ILC2/Th2细胞抑制鼻黏膜嗜酸性炎症反应的研究

The eosinophilic inflammation of nasal mucosa, including AR and eosinophilic nasal polyps, is closely related to Th2 cell and ILC2，both closely related and can be involved in the pathogenesis independently. They all mediated the Th2 immune response with eosinophilia infiltration as the core response. We found that Th2 inflammatory diseases, including eosinophilic nasal polyps, are difficult to treat and prone to relapse. Therefore, during the pathogenesis of nasal mucosal inflammatory disease, the mechanism of ILC2 participating in and regulating Th2 inflammation still needs to be further studied. The main active ingredient of saffron, crocin have anti-inflammatory and antioxidant effect in allergic asthma mouse model to regulate Th2 type lung inflammation, but Treg cells related cytokine, IL-10 was not increased after treatment of crocin, which showed that crocin maybe not function by Treg cells. Therefore, we propose the hypothesis: ILC2 and Th2 cells co-function in Th2 eosinophilic inflammation of nasal mucosa; Crocin can inhibit the Th2 eosinophilic inflammation of nasal mucosa by regulating the ILC2/Th2 axis. This study will further prove the new regulation mechanism of ILC2 in the nasal mucosa inflammatory disease, and with crocin as the center, we will explore the new targets related to the nasal mucosa Th2 inflammatory disease and the possible mechanism of drugs.

鼻黏膜嗜酸性炎症（包括AR和嗜酸性鼻息肉），是以Th2细胞和ILC2交联介导的炎症反应，既密切相关又可独立参与发病，介导以嗜酸性粒细胞浸润为核心的Th2型免疫反应。我们研究发现包括嗜酸性鼻息肉在内的Th2型炎性疾病治疗困难，易复发。因此在鼻黏膜炎性疾病发病过程中，ILC2参与并调控Th2型炎症的机制仍需深入研究。藏红花的主要活性成份藏红花素在变应性哮喘小鼠模型中具有抗炎抗氧化作用，可调控肺部Th2型炎症，但藏红花素干预后Treg相关细胞因子IL-10升高不明显，表明藏红花素对Treg作用并不显著。因此我们提出以下假设：ILC2/Th2细胞协同参与鼻黏膜Th2型嗜酸性炎症；藏红花素可通过调节ILC2/Th2轴而抑制鼻黏膜Th2型嗜酸性炎症。本研究将进一步证明鼻黏膜炎性疾病发病过程中新的调节机制，并以传统草药的活性成份藏红花素为中心，探讨鼻黏膜Th2型炎性疾病治疗的新靶点和可能的药物作用机制。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种常见的慢性炎症性疾病，在普通人群中患病率约为4%，导致生活质量下降和沉重的经济负担。根据嗜酸性粒细胞浸润程度，CRSwNP一般分为嗜酸性CRSwNP（ECRSwNP）和非嗜酸性CRSwNP（nECRSwNP）。ECRSwNP在内的Th2型鼻黏膜炎性疾病治疗困难、易复发，但病因尚未完全阐明，因此ILC2参与并调控Th2型炎症的机制仍需深入研究。目前有研究发现，藏红花具有在呼吸系统抑制炎症通路和下调炎症细胞因子的双重作用。因此，课题组针对藏红花素通过调节ILC2/Th2轴抑制鼻黏膜Th2型嗜酸性炎症反应开展一系列实验论证。首先本研究进一步探讨鼻黏膜炎性疾病发病过程中新的免疫调节机制，通过组织免疫荧光共染法证实在Eos CRSwNP的鼻息肉组织中不仅有CD25+CRTH2+的2型炎症细胞，同时还有GATA3+CRTH2+的2型炎症细胞存在。再以传统草药的活性成份藏红花素为中心，探讨鼻黏膜Th2型炎性疾病治疗的新靶点和可能的药物作用机制，发现藏红花素能显著抑制IL-33激活的从PBMC分选出的ILC2，当藏红花素浓度为10uM时，对2型炎症因子的抑制最为明显。用SEB刺激鼻息肉外植体的实验也得到了相同的结果。在初步探索藏红花抑制炎症反应通路时，通过细胞免疫荧光发现藏红花可以抑制IL-33诱导的p65（NF-κB亚基）进入细胞核。因此，我们认为藏红花素可能通过抑制NF-κB信号通路的激活发挥抗炎作用。以上研究成果表明藏红花素可能是治疗慢性鼻窦炎的潜在药物，为后续进行藏医药新药转化奠定理论基础。