Tie2基因遗传变异的功能分析及其对脑卒中遗传易感性的作用研究

脑卒中是国人重大的健康负担，其发病机制远未阐明。Tie2基因参与脑卒中发生发展密切相关病理过程（动脉粥样硬化、血管炎症反应及血管渗透性改变等）。因此，我们推测Tie2基因功能区变异能影响其表达或功能，进而会影响脑卒中的遗传易感性。分析发现在其5kb启动子区包含两个tag SNP，在其编码区存在一个引起氨基酸改变的SNP，在其3'UTR区存在两个miRNA的结合位点中的SNP。本研究拟首先利用荧光素报告系统、Western blot、ELISA等方法在分子水平、细胞水平及整体水平分析调控区SNP对Tie2基因转录或翻译的影响，利用ELISA，Western blot等方法观察引起氨基酸改变的SNP对Tie2与配体的结合能力及配体作用下Tie2磷酸化水平变化的影响，然后利用病例对照研究在两个独立大样本中分析这5个SNP与脑卒中遗传易感性的关系。从而为脑卒中的预防、预测提供新的线索或靶点。

脑卒中是国人重大的健康负担，其发病机制远未阐明。Tie2基因参与脑卒中发生发展密切相关病理过程（动脉粥样硬化、血管炎症反应及血管渗透性改变等）。因此，我们推测Tie2基因功能区变异能影响其表达或功能，进而会影响脑卒中的遗传易感性。分析发现在其5kb启动子区包含两个tag SNP，在其编码区存在一个引起氨基酸改变的SNP，在其3’UTR区存在两个miRNA的结合位点中的SNP。此外，我们还入选了位于miR146a,miR299及miR329-1中的三个SNP。在1536例对照及1519例脑卒中病例中分析这8个位点与脑卒中遗传易感性的关系，我们发现SNP rs10967719的GG+GT基因型显著降低脑卒中发病风险[OR, 0.86(95 % CI, 0.74–0.99), P = 0.042]，降低腔梗发病风险[OR, 0.78 (95 % CI, 0.63–0.98), P = 0.029]及脑出血发病风险[OR, 0.79 (95 % CI, 0.64–0.99), P = 0.044]。此外我们还分析了这8个位点与脑卒中复发及其心脑血管死亡的关系。发现SNP rs10967719的GG基因型显著降低脑卒中复发风险，HR=0.65，95%CI为0.46-0.93，P=0.016。SNP rs2910164的GG基因型显著降低缺血性脑卒中的复发风险（HR=0.66，95%CI为0.46-0.93，P=0.01）及心脑血管病死亡风险（HR=0.48，95%CI为0.30-0.78，P=0.003）。这些结果将有助于理解脑卒中发病及预后的机制，制定更好的防治措施。