臭椿苦酮作用于“EMT-线粒体自噬-氧化应激”轴逆转非小细胞肺癌耐药性

Chemoresistance has become the major problem in clinical treatment of lung cancer. Most of chemotherapeutic agents rely on the production of excessive ROS (reactive oxygen species) in cells, resulting in oxidative stress. However, the drug-resistant cells are susceptible to acquire strong oxidative stress tolerance, which induces treatment failure. We hypothesize that the EMT（epithelial-to-mesenchymal transition）procedure in drug-resistant cells enhances the mitophagy, which cleans out ROS effectively, leading to chemoresistance, that is, “EMT-mitophagy-oxidative stress-chemoresistance” axis. In our previous study, ailanthone was extracted from the bark of chinese medicine Ailanthus altissima. We demonstrate the ailanthone reverses EMT, decreases mitophagy, promotes ROS level in cells, and reverses chemoresistance through this axis. Furthermore, the molecular mechanism of ailanthone on chemoresistance reversal is mediated by “snail-TRIM28-miR351-Bnip3L-ROS”signal pathway.This study explore the potential mechanism of chemoresistance from a new angle and provide a new assistant drug to chemoresistance in the clinic.

化疗耐药是临床治疗肺癌中困扰我们的主要问题。大部分化疗药依靠在细胞内产生过量ROS(reactive oxygen species)，导致氧化应激而达到治疗目的，但肺癌耐药细胞往往具有强氧化应激耐受力，导致治疗失败。我们假设肺癌耐药细胞由于发生上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）引起线粒体自噬增强，使细胞能够有效清除ROS，对抗化疗药物的作用而引起耐药，即“EMT-线粒体自噬-氧化应激-耐药性”轴 ，并说明本课题组从中药椿皮中提取的臭椿苦酮通过作用于该轴，逆转EMT表型、降低线粒体自噬、促进ROS累积、从而逆转耐药性。同时，进一步研究臭椿苦酮逆转耐药的分子机制可能是由“snail-TRIM28-miR351-Bnip3L-ROS”信号通路介导的。本课题从新的角度探讨化疗耐药机制，并为临床解决耐药提供新的药物。

化疗耐药是临床治疗肺癌中困扰我们的主要问题。大部分化疗药依靠在细胞内产生过量活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），导致氧化应激而达到治疗目的。但当肺癌耐药细胞具备强氧化应激耐受力时，可清除过多ROS而导致化疗失败。因此，探讨肺癌耐药细胞如何获得氧化应激耐受力的机制，具有重要的意义。本课题研究证实，当非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）受到化学药物刺激后，一些细胞会发生上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition, EMT），引起线粒体自噬增强，使癌细胞能够有效清除ROS，对抗化疗药物的作用而引起耐药，即NSCLC细胞获得耐药的机制之一可能是通过“EMT-线粒体自噬-氧化应激-耐药性”轴实现的。同时本课题体内、外实验结果都说明，中药椿皮提取物臭椿苦酮能够作用于“EMT-线粒体自噬-氧化应激-耐药性”轴，通过抑制NSCLC耐药细胞的EMT过程，降低线粒体自噬，促进ROS累积，最终逆转化疗耐药。我们还进一步探讨了臭椿苦酮逆转耐药的分子机制，可能是调控了“snail-TRIM28-miR351-Bnip3L-ROS”信号通路。即臭椿苦酮在NSCLC耐药细胞中，通过作用Wnt/β-catenin信号通路和PI3K/Akt信号通路，抑制EMT关键转录因子snail与TRIM28的结合，使miR351表达上调，进而增加了对靶基因Bnip3L的降解作用，线粒体自噬作用减弱，细胞中ROS无法清除而累积下来，最终导致癌细胞死亡而逆转了化疗耐药。本课题从新的角度探讨了NSCLC化疗耐药的机制，并为临床解决化疗耐药提供了备选的方案和药物。