“K-PD复方药效模型”临床模拟方剂证候疗效及优化配伍模式

方与证的关系是中药临床药理研究的关键问题，目前缺乏有效的研究方法。已有的复方药效模型可有效预测方药对疾病的疗效，但其以方药剂量与药效是简单线性关系为前提。在"基于模型的临床模拟"思路引领下，运用定量药理学相关的NONMEM 7临床建模和模拟技术，结合前期对中药相互作用的研究结果，反复探索，引入非线性的"剂量-药效动力学(K-PD)模型"改进复方药效模型。本研究以配方颗粒辨证加减治疗脑梗死恢复期(气虚血瘀证)的临床试验数据为例，根据中药药对配伍原理，分析临床用药频次，采用主要模块化最大化(PMM)算法，将黄芪等10味药分为5个配伍模块进行正交设计，构建单个模块的"剂量-时间-证候效应" K-PD模型，拟合未知参数，改进"K-PD复方药效模型"并用视图法进行评价；利用模型分别判定5个模块对证候药效的贡献，预测复方的证候疗效并优化配伍，为复方证候药效预测和配伍模式优化提供一种新的定量研究方法。

方与证的关系是中药临床药理研究的关键问题，目前缺乏有效的研究方法。课题组前期“中药配方颗粒辨证加减治疗脑梗死恢复期（气虚血瘀证）的随机、双盲、安慰剂对照临床试验”数据结果显示与安慰剂组相比，中药配方颗粒辨证加减可改善患者脑梗死恢复期气虚血瘀证证候疗效。本研究以该临床试验数据为载体，根据中药在复方中实际用药频次，采用K-means算法将试验中药配方（炙黄芪、川芎、当归、丹参、人参、地龙、赤芍、红花、三七、熟地黄）的10味药分为5个配伍模块进行正交设计，得到14种方药配伍模式。利用Finney毒性相加公式原理，建立个体证候药效改变的Imax抑制方程，并采用Pheonix®-NLMETM1.2 (Certara, Princeton, NJ)中Naïve-pooled算法，拟合个体及群体的“配伍Imax-时间-证候效应”K-PD模型，并用视图法进行模型评价；同时应用Imax抑制方程，模拟出14种配伍模式的Imax值，经模型拟合预测出最大的Imax是Imax6，因此得到疗效最好的配伍组合是第6号配伍组合（炙黄芪、人参、丹参、赤芍、红花、三七、地龙、当归）。本研究建立了一种“配伍-时间-证候效应”的K-PD模型，预测并优化了方剂配伍，为复方证候药效预测和配伍模式优化提供一种新的定量研究方法。