联合阿托伐他汀和塞来昔布抑制前列腺癌的机理研究

The incidence rate of prostate cancer in China has rapidly increased in recent years. This disease gradually progresses from androgen dependence to late stage androgen independence. Chemotherapy is ineffective and has toxic side effect. Therefore, it is difficult to treat these patients. The development of effective therapies for inhibiting the progression of prostate cancer to androgen independence has become an important challenge. Our recent studies found that the combination of commonly used cholesterol-lowering drug atorvastatin and anti-arthritis drug celecoxib effectively inhibited the progression of prostate cancer cells to androgen independence. In this proposed research project, we will use the three-dimensional cell culture system and mouse xenograft tumor model to further determine the effect and mechanisms of atorvastatin and celecoxib. We will specifically determine the molecular targets of these two drugs and the related biomarkers. Our research will provide scientific basis and key parameters for future clinical trial. Because atorvastatin and celecoxib have been widely used in clinic, our research can be rapidly translated into clinical trial and make contribution for reducing mortality and save patients' lives.

近年来我国前列腺癌发病率迅速上升。在病情进展上，前列腺癌逐步从雄激素依赖型发展恶化到晚期的非雄激素依赖型。由于化疗效果差毒性大，这些患者往往无法救治。研发抑制前列腺癌进展恶化成非激素依赖型的有效治疗药物，已经成为降低死亡率的一项重大挑战。我们的前期研究发现，联合使用临床上常用的降胆固醇药阿托伐他汀和抗关节炎药塞来昔布能有效地抑制前列腺癌细胞进展转化成非雄激素依赖型。本课题将采用高度模拟体内组织结构的三维细胞培养模型及小鼠移植瘤模型进一步明确阿托伐他汀与塞来昔布的协同作用并深入研究其抑制前列腺癌进展恶化的作用机理。重点确定药物作用的分子靶点和相关的生物标记物。本项目的研究将为未来的临床试验提供重要的科学依据及关键的参考数据。由于阿托伐他汀和塞来昔布都是已经在临床上广泛应用的药物，我们的研究结果将可以快速转化进入临床试验，为提高前列腺癌的治疗效果和降低死亡率，拯救病人生命做出贡献。

针对晚期非雄激素依赖型前列腺癌化疗毒性大而疗效有限的缺点，研发低毒副作用的抑制阻缓前列腺癌从雄激素依赖型进展转化为非雄激素依赖型的药物复配治疗方法，已成为国际上抗前列腺癌研究的一个新热点。本项目联合应用临床上常用的降胆固醇药物阿托伐他汀和抗关节炎药物塞来昔布，通过抑制前列腺癌细胞生长调控的重要通路来阻缓前列腺癌细胞向非雄激素依赖型转化。本项目的主要研究内容包括体外单层和三维细胞培养模型检测阿托伐他汀和塞来昔布两种药物联合应用抑制前列腺癌细胞增生和诱导凋亡的作用，测定两药联合应用的作用机理以及相关的生物标记物，小鼠前列腺移植瘤模型验证阿托伐他汀和塞来昔布联合应用的体内效应。本项目的重要研究结果包括，通过体外细胞模型的实验研究发现了两种药物联合应用能协同性的抑制前列腺癌细胞的增生和促进其凋亡，细胞实验研究发现两种药物联合应用能有效抑制雄激素依赖型前列腺癌细胞转化成非雄激素依赖型。作用机理的研究结果包括发现了阿托伐他汀和塞来昔布两药联合作用相关的信号传导通路NF-κB和IL-6，发现了与两药联合作用相关的生物标记物NF-κB、Bcl-2、Akt、Erk、IL-6和Survivin。应用小鼠前列腺移植瘤的实验证明了阿托伐他汀和塞来昔布联用可以有效抑制阻缓雄激素依赖型前列腺癌转化为非雄激素依赖型。本项目还发现了IL-6 和Survivin在前列腺癌向非雄激素依赖型转化中表达水平增加而阿托伐他汀和塞来昔布两药联合可抑制其表达。本项目的研究结果揭示了阿托伐他汀和塞来昔布联合作用的信号传导通路，以此结果为基础已衍生出3个新的靶向联合用药研究课题。药物效应相关生物标记物的确定为今后的临床试验提供了药物生物效应评判的有价值的参考数据，也为今后针对病人个体的精准医疗中选择病人的生物学指标提供了实验研究依据。已发表SCI论文22篇，会议摘要5篇，专利申请16项其中授权3项，培养硕士5名，博士1名。