CIP2A介导肾癌侵袭转移的机制研究

Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most common malignancies in China. The majority of mortality from RCC is attributable to metastases. Thus, better understanding the mechanism of invasion and metastasis of RCC has great theoretical significance and clinical value for improving the survival rate of RCC patients. The metastases are formed following a complex succession of cell-biological events, among which epithelial-mesenchymal transition (EMT) and neoangiogenesis are the key mechanisms to initiate and promote tumor metastasis. CIP2A is a newly identified oncoprotein. Our previous studies found that higher CIP2A expression positively correlated with the aggressive phenotype of RCC and predicted poor prognosis for patients. CIP2A depletion by siRNA increased the expression of E-cadherin, an important epithelial marker, and inhibited the expression of vimentin which was an important mesenchymal marker. In addition, CIP2A depletion also inhibited the expression of VEGF. The current project is the further investigation on the mechanism of CIP2A in RCC invasion and metastasis in vitro and in vivo, based on the previous findings. It aims to demonstrate the molecular mechanism of CIP2A in promoting EMT and neoangiogenesis and provide theoretical basis for the development of CIP2A as a novel target for prevention and treatment of RCC.

肾癌是成人泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，肾癌患者死亡的主要原因是肿瘤的转移。因此，阐明肾癌主要的侵袭转移机制对于有效提高肾癌患者生存率具有重要的理论意义和临床价值。研究表明肿瘤的转移是由一系列细胞生物学事件构成的，其中上皮-间质转化（EMT）和肿瘤新生血管生成是启动和促进肿瘤细胞侵袭转移的关键机制。CIP2A是一种癌相关蛋白，我们的前期研究发现CIP2A在肾癌的发生发展中起重要作用，而且CIP2A促进了肾癌的侵袭转移。体外实验发现抑制CIP2A的表达可升高EMT重要标志分子E-cadherin的表达，降低Vimentin的表达，并可显著抑制促肿瘤新生血管生成因子VEGF的表达。本课题拟在前期工作的基础上在临床标本、体外细胞系和体内动物水平探讨CIP2A介导肾癌侵袭转移的机制，阐述CIP2A促进EMT和肿瘤新生血管生成的分子机制，为CIP2A作为新型肾癌靶向治疗药物的开发提供理论依据。

肾细胞癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一。近年来其发病率呈逐年升高的趋势，其发病机制尚未完全表明。同时，肾癌具有多药物耐药基因，对放射治疗以及化学治疗并不敏感。这严重制约了肾癌根治或者肾部分切除术后的辅助治疗效果。CIP2A是近些年来发现的癌蛋白。目前，关于其在癌症发生和发展中的起到的分子生物学的作用已经有很多的研究,但有关其在肾癌中的作用研究较少。我们使用CIP2A SiRNA敲除CIP2A，使用慢病毒建立CIP2A高表达的肾癌细胞。我们发现使敲除CIP2A会抑制肾癌的增殖并阻滞细胞周期在G1-S期。我们进一步的研究发现CIP2A会增强肾癌细胞的迁移能力。CIP2A在肾癌细胞的上皮间质转化中扮演着重要的角色，CIP2A能够促进上皮间质转化的过程。更重要的是我们首次发现CIP2A与肾癌对顺铂的耐药有密切的联系。综合以上的发现，我们认为CIP2A在肾癌的增殖，侵袭和对顺铂的耐药中扮演着重要的角色，可作为治疗肾癌一个潜在的理想靶点。