钙黏附蛋白胞外功能域结构与功能关系的多尺度建模和模拟研究

Cadherins are Ca2+ dependent proteins, which play crucial roles in mediating cell-cell adhesion. In this study, we will investigate the relationship between the structures and functions of cadherin ectodomain, based on multi-scale simulation and theoretical modeling methods. This study will mainly focus on three parts: (1) The intrinsic dynamics and mechanical properties of cadherin ectodomain, and their roles in the formation of cadherin ectodomain dimmers; (2) The association and dissociation processes of cis/trans interactions between cadherin ectodomain; (3) Cooperative behavior between cis/trans interactions in cadherin-mediated junction formation. Our aims are to fully understand how the structures of cadherin ectodomain support its special functions in cell-cell adhesion. This study will not only focuses on understanding the cadherin ectodomain system, but also tries to develop some new simulation methods and multi-scale models to investigate similar systems, especially some of proteins related to cell adhesions.

钙黏附蛋白是介导细胞-细胞黏附的重要功能蛋白。本项目将发展基于全原子和粗粒化模型的多尺度建模和模拟方法，构建理论模型，研究黏附蛋白胞外功能域结构及其功能关系，主要研究内容包括：（1）钙黏附蛋白胞外功能域自身的力学、动力学特性及其与细胞-细胞黏附的关系；（2）钙黏附蛋白胞外功能域形成cis/trans相互作用的动力学过程及其控制因素；（3）多个钙黏附蛋白共同作用，cis/trans作用构型间的协同行为，及其对细胞-细胞黏附区域形成、强度、稳定性等问题。研究的重点在于充分理解钙黏附蛋白胞外功能域自身的力学、动力学特性，相互作用形成的动力学过程及其影响因素，充分理解钙黏附蛋白胞外功能域结构、动力学特性对其功能表达以及对细胞-细胞黏附的影响。本项目不仅着眼于研究钙黏附蛋白系统本身，而且试图建立一系列模型和方法，使该模型和方法能够应用于类似的蛋白质系统，尤其是细胞黏附相关蛋白系统中。

生物大分子的功能主要是通过其相互作用而实现。了解生物大分子间相互作用将为从分子层次调控细胞行为提供理论基础。本项目研究了钙粘附蛋白胞外功能域自身的动力学特性，及其强度和刚度与离子类型的关系，揭示了钙离子对钙粘附蛋白胞外功能域动力学特性的调控机制；发展了单分子力谱方法理论，解释了在单分子力谱方法中当加载速率极低情况下单分子键断裂力不随加载速率变化而变化的物理机理；利用Meta动力学方法，阐明了腺苷酸激活酶大尺度构型转变的机制；研究了蚕丝蛋白β片结构破坏模式，以及石墨烯对蚕丝蛋白β片结构强度的调控机制；基于分子动力学模拟研究了曲率对受限水分子层排布及运动的影响，发现曲率和电场作用可调控水分子的结构及扩散运动。. 在本项目支持下，项目组取得了在国内外较有影响的研究进展和成果。研究成果发表在物理、生物物理的重要杂志《Physical Review Letters》，《Biophysical Journal》上。共发表论文8篇，其中SCI论文7篇。共参加学术会议13次，其中国际会议5次。已培养硕士5名。