TRPC1-BK信号复合体对尿毒症大动脉功能影响的分子机制

At present, uremia has been in high incidence in most parts of the world. Macroangiopathy has become one of the main complications which could cause disability or death. But the mechanism has not been clear until now, one of the possibility is that it could be involved with abnormality of signal transduction of ion channel. Transient receptor potential C1 channel (TRPC1 channel ) is a non-selective calcium channels, it participate in the depolarization of smooth muscle cells, large-conductance calcium-activated potassium channels ( BK channels ) take part in the repolarization of smooth muscle cells. When the expression of TRPCI channels increase and/or decrease, it could strengthen the contraction of the artery. So the abnormality of the signal transduction of TRPC1 channels and BK channels may be an important reason for the occurrence and development of macrovascular disease. In this study, on the basis of the preliminary work of the applicators, we use patch clamp and molecular biological experiment technology to study the molecular mechanisms of the function of TRPC1-BK singal complex and dysfunction of uremia-related vascular. The results of the research has important theoretical significance and practical value in guiding screening a new therapeutic target of uremia aorta lesions.

目前尿毒症发病率居高不下，大血管的病变已成为致残致死的一个主要迸发症，但其机制尚不清楚，可能与离子通道信号转导异常有关。瞬时受体电位C1通道（TRPC1通道）是非选择性钙通道，参与动脉平滑肌细胞的除极；而大电导钙离子激活的钾通道（BK通道）参与动脉平滑肌细胞的复极。当TRPC1通道表达增加和/或BK通道表达下降，都会导致动脉收缩增强，故TRPC1通道和BK通道信号转导异常可能是大血管病变发生和发展的重要原因。本研究在申请者前期工作基础上，拟采用膜片钳和分子生物学实验技术，通过研究正常和尿毒症大鼠主动脉平滑肌TRPC1-BK信号复合体的功能变化及其分子基础探讨尿毒症相关血管功能受损的分子机制，研究结果对指导筛选尿毒症大动脉病变治疗的新靶点具有重要的理论意义和实用价值。

尿毒症大血管的病变已成为致死致残的一个重要并发症，但其机制尚不清楚。离子通道信号转导异常是血管功能异常的一个重要机制之一，瞬时受体电位C通道1（transient receptor potential canonical channel，TRPC1通道）和大电导钙激活钾离子通道（large conductance Ca2+-activated K+ channel，BK通道）是血管平滑肌细胞上重要的离子通道，分别参与调节血管的收缩和舒张。在正常中动脉中（冠状动脉），TRPC1通道和BK通道在血管平滑肌细胞上形成一功能组合单位（TRPC1-BK复合体），共同调节血管的收缩和舒张。而在主动脉是否存在同样复合体尚不清楚，特别是在尿毒症时TRPC1、BK及TRPC1-BK复合体的变化及对主动脉功能影响及其分子机制目前尚不清楚。本研究通过采用膜片钳和分子生物学实验技术，观察到TRPC1通道和BK通道在正常和尿毒症大鼠主动脉平滑肌细胞上相互联系，形成复合体；尿毒症时，主动脉平滑肌细胞TRPC1通道蛋白和mRNA基因表达增加；尿毒症时BK-β亚单位蛋白和mRNA基因表达明显减少，BK通道电流明显降低，BK通道功能受损。尿毒症时主动脉血管张力增加，舒张功能下降， BK通道和TRPC1激动剂则可增加主动脉舒张功能。因此尿毒症时主动脉张力增加，舒张功能下降，其主动脉功能的改变可能与BK通道功能下降和TRPC1功能下降有关，而TRPC1-BK复合体可能起一信号传导作用，BK通道功能下降和TRPC1功能下降的分子机制是其亚单位的mRNA和蛋白表达减少相关，可能是引起尿毒症大血管的病变的主要机制之一。.因此，本研究通过观察正常和尿毒症大鼠主动脉平滑肌TRPC1-BK信号复合体的功能变化及其分子基础探讨尿毒症相关血管功能受损的可能机制，研究结果对指导筛选尿毒症大动脉病变治疗的新靶点具有一定的理论意义。