基于AGEs-自噬-内皮细胞向间质细胞转化机制探讨益气温阳活血法防治心力衰竭心肌纤维化的作用

EndMT play an important role in the development of heart failure and cardiac fibrosis. Inhibition of EndMT may be a novle therapeutic strategies for heart failure and cardiac fibrosis. But the upstream regulatory of EndMT remain unclear. In these years, a lot of attention has been focused on the roles of AGEs and autophagy in heart failure and cardiac fibrosis. Some studies show AGEs induce autophagy in endothelial cells. Autophagy plays an important role in EndMT. So AGEs-autophagy-EndMT have been proposed as importan mechnism involved in the development and progression of heart failure and cardiac fibrosis. Benefiting qi, warming yang and activating blood may regulate AGEs-autophagy-EndMT in heart failure and cardiac fibrosis. In the project, we will explore the roles of AGEs-autophagy-EndMT mechanism in heart failure and cardiac fibrosis in vivo and in vitro, and the effect on AGEs-autophagy-EndMT of Benefiting qi, warming yang and activating blood in heart failure and cardiac fibrosis in vivo and in vitro. The results of this project will provide the theoretical basis and experimental evidence for the role of AGEs-autophagy-EndMT in heart failure, the therapeutic role of Benefiting qi and warming yang and activating blood via regulating AGEs-autophagy-EndMT.

研究表明心力衰竭时EndMT是心力衰竭心肌纤维化的重要病理机制。抑制EndMT被认为是防治心力衰竭心肌纤维化的新策略。但调控EndMT的机制尚不清楚，探索调控EndMT的机制将为防治心力衰竭心肌纤维化寻找到新的治疗靶点。近年来，AGEs和自噬在心力衰竭心肌纤维化的作用开始受到重视，本课题组和多项研究表明AGEs具有诱导内皮细胞自噬的作用，且自噬机制在EndMT中发挥着重要作用，因此，AGEs-自噬-EndMT机制可能在心力衰竭心肌纤维化中发挥着重要作用。益气温阳活血法是中医药防治心力衰竭的主要治法，可能具有调节AGEs-自噬-EndMT机制防治心力衰竭心肌纤维化的作用。本研究拟通过制备整体动物模型、利用转基因动物和培养血管内皮细胞，利用腺病毒载体转染、siRNA、免疫荧光等方法，在细胞和整体水平研究AGEs-自噬-EndMT机制在心力衰竭心肌纤维化的作用以及益气温阳活血法的调节作用。

心力衰竭作为多种心血管疾病的终末及严重阶段，在全球的发病率显著上升。近年来，内皮-间充质转化(EndMT)被证明是造成心力衰竭心肌纤维化的重要原因，最新研究发现EndMT受自噬调控，AGEs/RAGE-自噬-EndMT可能是心力衰竭心肌纤维化发生发展过程中重要病理机制，调节AGEs/RAGE-自噬-EndMT轴将成为防治心力衰竭心肌纤维化的重要策略。益气温阳活血利水法作为心力衰竭的主要中医治法，已被证实具有调节自噬水平、改善心力衰竭心肌纤维化的作用。本研究在动物和细胞水平探讨AGEs/RAGE-自噬-EndMT轴在心衰中的作用并探讨益气温阳活血利水法对AGEs/RAGE-自噬-EndMT轴的调节作用。本项目按照计划开展研究，研究目标完成良好。在动物整体水平发现了压力负荷造成的心衰小鼠心脏细胞发生了EndMT，敲除RAGE或抑制自噬均能通过抑制EndMT改善慢性心衰心功能和心肌纤维化。在细胞水平上，验证了AGEs可诱导人脐静脉内皮细胞发生EndMT，当沉默自噬关键基因BECN 1时，可抑制AGEs介导的EndMT发生。该研究结果提示AGEs/RAGE-自噬-EndMT在心力衰竭心肌纤维化中发挥了重要的作用。益气温阳活血代表方心阳片具有调节AGEs/RAGE-自噬-EndMT轴防治慢性心力衰竭的作用。该研究结果为从AGEs/RAGE-自噬-EndMT角度筛选治疗慢性心力衰竭的药物提供了实验数据，同时为益气温阳活血法及其代表方心阳片未来在临床的推广应用提供了实验依据和理论支持。本研究通过推动益气温阳活血法代表方心阳片在慢性心力衰竭防治中的应用，产生了较好的社会效益和经济效益。