细胞周期调节蛋白CDK4在银屑病发病机制及治疗中的作用

Psoriasis is a common chronic autoimmune-mediated inflammatory disease. The pathogenesis of psoriasis is unclear and there’s still no effective treatment to cure the disease. Hyperproliferation of keratinocyte is the major pathological and phenotypic features of psoriasis.CDK4 is an important cell cycle regulator during G1-S transition, mediating proliferation through RB-E2F pathway. Our previous work indicates CDK4 is highly expressed in the skin of psoriasis patients. Therefore, here we propose CDK4 plays an important role in the pathogenesis of psoriasis. We plan to verify the expression level of CDK4, observe effects on cell proliferation and cytokines and explore possible activation mechanism of CDK4, and finally discuss the value of CDK4 specific inhibitor Paobociclib as a targeted therapy for psoriasis in tissues, cells and animal models. Altogether, we try to reveal the preliminary functions of CDK4 in pathogenesis and therapy of psoriasis and further enhance our understanding of psoriasis and provide novel intervention strategy for psoriasis.

银屑病是一种常见的自身免疫介导的慢性炎症性疾病，目前确切发病机制尚不清楚，在治疗上仍无有效根治手段。角质形成细胞的异常增殖是银屑病的主要病理特征，在其发病机制中起到重要作用。CDK4是细胞周期G1-S转换过程中重要的调节蛋白，其通过调节RB-E2F细胞通路影响着细胞增殖。我们前期的工作证明在银屑病病人的皮损中存在着CDK4的高表达，因此本项目在此基础上首次提出CDK4在银屑病发病中扮演着重要作用，拟在组织、细胞、动物三个层面观察CDK4在银屑病中的表达情况、CDK4对于角质形成细胞增殖和炎症因子表达的影响及CDK4可能的激活机制，同时进行CDK4特异性抑制剂palbociclib靶向干预银屑病的价值探讨。最终得以初步揭示CDK4在银屑病发病机制及治疗中的作用，从而加深对银屑病发病机理的认识，并为银屑病的治疗提供新思路。

银屑病是一种常见的自身免疫介导的慢性炎症性疾病，目前确切发病机制尚不清楚，目前虽然在治疗上有很多选择，但仍无有效根治手段。角质形成细胞的异常增殖是银屑病的主要病理特征，在其发病机制中起到重要作用。CDK4是细胞周期G1-S转换过程中重要的调节蛋白，其通过调节RB-E2F细胞通路影响着细胞增殖。本项目在在组织、细胞、动物三个层面观察CDK4在银屑病中的表达情况、CDK4对于角质形成细胞增殖和炎症因子表达的影响及CDK4可能的激活机制，同时进行CDK4特异性抑制剂palbociclib靶向干预银屑病的价值探讨。最终证实了银屑病患者皮损及外周血中 CDK4表达水平较正常对照明显升高；角质形成细胞中敲减 CDK4可以通过 CDK4-RB通路阻止细胞周期的进展并抑制细胞增殖 ，且CDK4特异性抑制剂 palbociclib可以有效的抑制角质形成细胞的增殖；在咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型中 ，口服及皮损处涂抹 palbociclib可以有效的改善银屑病表型 、病理及炎症因子的表达，提示 palbociclib是银屑病潜在的治疗药物 。因此，该研究为银屑病的机制研究提供了新的思路，并提出的潜在的治疗药物 。