细胞周期调节蛋白在银屑病发病机制中的作用研究

Cell cycle is a basic process for cell life, which undergoes strictly and orderly alternation. Many molecules have been identified in regulating cell cycle, including cyclin, cyclin dependent kinase (CDK) and cyclin dependent kinase inhibitor (CKI). One can easily understand that an accurate regulation of keratinocyte proliferation is needed to produce the correct amount of newly generated mature keratinocytes, particularly in a perspective of cell replacement following psoriasis. In this context, cell cycle regulatory molecules represent an attractive basis of investigation. Much has been uncovered in the regulation of cell cycle, but a lot remains to be determined regarding the contribution of cell cycle and regulators to psoriasis. Therefore, an in depth understanding in examining the function of core cell cycle components in psoriasis will be necessary to fully determine the cell cycle machinery governing cell proliferation. Can we control the respective expression and subcellular localization of cyclin, CDK and CKI subunits constitutes a primary layer of cell cycle regulation? It is very attractive to clarify the regulation and mechanism underlying expression of cell cycle regulators and investiagte the association between proliferation, differentiation, migration, apoptosis and cell cycle regulators. Through these studies, we may find novel mechanism associated with cell cycle and then we could try treat psoriasis by using inhibitors of cell cycle regulators.

细胞周期是细胞生命活动的基本过程，各个事件严格有序地交替。已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，主要有细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物。角质形成细胞增殖的精确调控，是生成正确数量成熟角质形成细胞的关键。但在银屑病皮损中，这种精确调控障碍，导致角质形成细胞过度增殖，棘层肥厚，表皮更新时间由正常的30天左右缩短为3-5天。虽然有关细胞周期的研究已经很多，但细胞周期及其调节分子在银屑病发病中的作用，仍然知之甚少。因此，以快速增殖的银屑病角质形成细胞为模型进行深入的研究，明确细胞周期调节蛋白在银屑病皮损中的表达及可能的作用，阐明银屑病角质形成细胞细胞周期调节蛋白表达的调节因素与机制，探索细胞周期调节蛋白与银屑病细胞增殖、分化、迁移、凋亡的相关机制，对发现与细胞周期调节蛋白表达与功能相关的新机制，确立细胞周胞周期调节蛋白阻滞剂在治疗银屑病中的可能性，都具有重要意义。

肌动蛋白样-6a (ACTL6a) 参与多个细胞生物过程，包括基因的转录调控、染色质重塑以及核转位等，有着抑制细胞分化，维持自我更新和多能性的功能作用（包括胚胎干细胞、表皮干细胞及造血系统中的祖细胞），与角质形成细胞异常增殖性疾病银屑病存在一定关联。我们的研究结果发现：ACTL6a在正常角质形成细胞和银屑病皮损区来源的角质形成细胞均有表达，并且均呈现明显的核表达模式。ACTL6a在银屑病临近皮损区来源的角质形成细胞中的表达高于皮损区、非皮损来源的、以及正常皮肤组织来源的角质形成细胞。银屑病组织来源的角质形成细胞（包括皮损区，临近皮损区和非皮损区）中ACTL6a的表达高于正常组织来源的角质形成细胞。ACTL6a在正常皮肤组织和银屑病来源的皮损区，临近皮损区，非皮损区皮肤组织全层都有表达，并且呈现明显的核内表达模式。HP1γ在正常角质形成细胞和银屑病皮损区，非皮损区以及临近皮损区来源的角质形成细胞均有表达，呈现核表达和胞浆表达模式，但主要呈现核表达模式。HP1γ在银屑病临近皮损区来源的角质形成细胞中的表达高于皮损区，非皮损来源的，以及正常皮肤组织来源的角质形成细胞。银屑病组织来源的角质形成细胞（包括皮损区，临近皮损区和非皮损区）中HP1γ的表达高于正常组织来源的角质形成细胞。HP1γ在正常皮肤组织和银屑病来源的皮肤组织中的表达，HP1γ在正常皮肤组织和银屑病来源的皮损区，临近皮损区，非皮损区皮肤组织全层都有表达。慢病毒处理的角质形成细胞中ACTL6a呈现高表达。ACTL6a高表达促进HP1γ在核周聚集，ACTL6a高表达促进异染色质HP1γ在核周的聚集，并不引起细胞内HP1γ 整体的量变化。成功构建ACTL6a转基因小鼠，ACTL6a转基因小鼠表皮在mRNA水平上增殖相关KRT16升高；衰老相关p53、p21降低；周期相关CyclinB1升高。咪喹莫特可诱导小鼠产生银屑病皮损，ACTL6a转基因小鼠较C57BL/6小鼠产生更为严重的银屑病样皮损，因此，ACTL6a对咪喹莫特诱导的银屑病样皮损起到加重作用小鼠背部创伤修复模型结果显示，ACTL6a转基因小鼠较C57BL/6小鼠创伤恢复速度较快。因此，ACTL6a可促进创伤修复。