帕金森病黑质内铁选择性聚集并特异性损伤多巴胺能神经元的机制及防治研究

黑质内高铁是帕金森病（PD）发病机制中的关键因素之一，近期已引起国际学术界的高度重视。但是，为什么铁会在黑质选择性聚积并特异性损伤多巴胺（DA）能神经元目前仍是困扰神经科学家的关键问题。本研究联合国内三个主要研究铁代谢的实验室，在不同的PD动物模型、不同临床分期的PD病人和铁调节蛋白1/2（IRP1/IRP2）基因敲除的动物上，研究细胞内IRP的调节作用及其信号转导途径，揭示铁及几种铁转运相关蛋白在不同脑区的表达变化与DA能神经元损伤的相关性及其作用机制；通过观察ATP敏感性钾通道与细胞铁代谢的关系，阐明其在铁特异性损伤DA能神经元中的作用；从螯合铁进而保护神经元的角度，证实抗PD复合制剂的神经保护机制。本研究以突破常规的思路，以综合方法系统研究PD发病机制中铁特异性聚积在黑质的原因及其损伤黑质DA能神经元的机制，为PD的病因及其防治提供全新的研究结果和防治新策略。

黑质内高铁是帕金森病（PD）发病机制中的关键因素之一，但是铁为什么会在黑质选择性聚集并特异性损伤多巴胺（DA）能神经元目前尚不清楚。本实验首先在PD模型动物中观察到铁及alpha-突触核蛋白在黑质（SN）区的选择性聚集与SN区和VTA区DA能神经元的不同易损性有关。并进一步在PD病人颞叶皮层中发现PD病人颞叶皮层铁含量降低，其机制可能与铁转入蛋白DMT1+IRE、TfR1、铁转出蛋白FPN1及铁调节蛋白IRP1的表达降低有关，提示PD病人颞叶和黑质之间可能存在铁的重新分布。此外，证实了铁调节蛋白IRPs 在PD黑质铁聚集中的重要作用，揭示了6-OHDA使IRP1蛋白表达上调的机制是通过激活PKCδ或PKCζ亚基而实现的。进一步实验证实KATP通道的激活可以增强DMT1的铁摄取功能，由此造成的多巴胺能神经细胞铁的选择性聚集可能是黑质多巴胺神经元选择性损伤的原因之一。研究还证实人参皂苷Rg1、姜黄素、迷迭香酸、L型钙通道阻断剂Nifedipine及生物活性肽ghrelin能够发挥神经保护作用，机制与抗氧化应激、恢复线粒体功能及减轻铁聚集等有关。研究结果揭示了PD发病机制中铁特异性聚集在黑质的原因及其损伤黑质DA能神经元的机制，并提出了相应的防治对策，为PD的病因及其防治提供全新的研究结果和药物防治的新策略。