血循环miR-202作为一种新的多发性骨髓瘤诊断生物标记物及其调控机制研究

Studies have shown that miRNAs are involved in tumor occurrence and development by regulating the target gene expression, but also can be a new biomarker. Preliminary studies of our group found that abnormal levels of B-cell activating factor (BAFF) expressed in patients with multiple myeloma (MM). MiRNA-202 could bind to the 3'UTR region of BAFF, regulating the expression of BAFF. We intend to detect miR-202 expression levels in different course, different types of MM patients and analysis its correlation with the traditional experimental diagnostic indicators to explore miR-202, as a new biomarker, the value in the early diagnosis and prognosis of MM. In addition, we intend to construct the miR-202 overexpress or suppress recombinant lentiviral vectors or chemical compounds to investigate its regulatory role in BAFF; then we observe miR-202's effect of MM cell growth expression changes in MM cells and animal models with the miR-202 lentiviral expression vector or chemical compounds. This study will provide new concepts and foundations for MM diagnosis and treatment.

研究表明，miRNAs通过调控靶基因的表达参与肿瘤的发生、发展等行为，还可作为一种新的生物标志物。本课题组前期研究发现多发性骨髓瘤（MM）患者B细胞活化因子（BAFF）表达水平异常，miRNA-202能结合BAFF的3'UTR区，调节BAFF的表达。项目申请者拟检测不同病程、不同型别MM患者 miR-202的表达水平，并与传统实验诊断指标进行相关性分析，以探讨miR-202作为生物标记物在MM早期辅助诊断及预后判断中的价值。我们拟通过慢病毒载体或化学合成物对miR-202过表达或抑制，以探讨其对BAFF的调控作用；随后在细胞和动物模型中，用miR-202的慢病毒表达载体或化学合成物，观察其对MM细胞生长的抑制作用。本研究可为MM诊治提供新的理念和依据。

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是浆细胞异常增生的B细胞恶性克隆性疾病。研究表明，miRNA参与肿瘤的发生，发展及耐药等行为。我们在本项目的资助下，首先建立SYBR GreenⅠ荧光定量PCR检测血清miR-202的方法，并对方法学进行评价。检测miR-202在MM患者血清中的表达水平，并与β2M、轻链λ、轻链κ浓度等临床指标存在一定相关性，为miR-202作为MM潜在生物标志物提供依据。进一步对miR-202分子在MM中的功能研究显示，miR-202负调控其靶基因BAFF促进MM细胞增殖，抑制细胞凋亡，JNK/SAPK信号通路参与了miR-202对BAFF的调控作用。另外，骨髓基质细胞过表达miR-202后使得粘附分子表达降低，进而抑制MM细胞粘附，减少骨髓基质细胞对MM细胞的保护作用。进一步机制研究发现，miR-202经由NF-κB信号通路影响MM细胞粘附BMSCs，进而介导细胞粘附介导的耐药。本研究有望为临床耐药机制研究及具有辅助诊断价值的miRNA分子的检测提供新的策略和思路，为开发药物提供新的靶点。