基于“结构-代谢-活性”关联的冬青属三萜皂苷抗血栓效应成分研究

Previous research had revealed that some triterpene saponins (IPTS), isolated from Ilex genus, possed significant antithrombotic activity, and their antithrombotic activity is closely correlated to their biotransformation processes in vivo. In this research project, in vitro models including intestinal flora andliver microsomes and in vivo animal models will be used to study the transformation mechanisms of IPTS by HPLC-MSn analysis. The metalites of IPTS will be prepared, and their antithrombotic activity and related mechanisms will be further studied. The quantitative structure-activity relationship （QSAR） of IPTS and its metabolites will be analyzed based on the above activity data and those previously obtained results, and the antithrombotic effective metablites in vivo will be analyzed through the establised QSAR model. Besides, the gastrointestinal absorption and metabolic kinetics of IPTS and their metabolites will be investigated. Quantitative-structure pharmacokinetic relationship (QSPKR) of IPTS and their metabolites will be analyzed based on these kinetics data. The correlation and characteristic of “structure-metabolism-activity” will be revealed by comprehensive analysis of QSAR and QSPKR results, and these findings will provide a scientific basis for the activity evaluation and prediction of new IPTS.

前期研究发现了多种抗血栓活性确切的冬青属三萜皂苷类成分(IPTS)，其活性与体内代谢转化密切相关。本项目拟在前期工作基础上，体外（肠内菌和肝微粒体）和整体动物体内研究相结合，应用HPLC-MSn等分析技术检识IPTS的代谢产物，揭示IPTS口服给药后体内代谢转化途径和机制；以体外转化为主，辅之动物体内转化，分离制备IPTS代谢转化产物，并进行活性评价及抗血栓作用机制研究，结合前期活性数据进行定量构效关系(QSAR)研究；继之对IPTS原形药物和其代谢产物的胃肠吸收动力学、代谢动力学进行研究，获取吸收和代谢关键环节的动力学参数，进行定量构动关系(QSPKR)分析；通过构效-构动信息关联揭示IPTS“结构－代谢－活性”间的潜在关系，从而基于药物体内过程揭示体内抗血栓效应成分，为IPTS类成分活性的有效评价和预测提供科学依据。该项目的实施可望建立通过生物途径寻找和优化活性先导化合物的新方法。

中草药在防治心脑血管疾病方面具有广泛的应用和独特的疗效，从具有抗凝作用的中草药中筛选抗血栓活性化合物是研制新型抗血栓药物的有效途径。冬青属多种植物具有悠久的民间用药历史，在心脑血管疾病方面具有优良防治功效。近年来，研究发现该属植物中所含的三萜皂苷类成分（IPTS）具有抗血栓活性，是其防治心脑血管疾病的有效成分之一。课题组在前期研究中发现了多种具有抗血栓活性的IPTS组分，其活性可能与体内代谢转化密切相关。本项目在前期基础上，继续对冬青属IPTS类成分进行了制备和鉴定，并选取结构代表性IPTS化合物，体外和整体动物体内研究相结合，应用HPLC、UPLC-Q-TOF-MS等技术检识IPTS的代谢转化产物，揭示了IPTS口服给药后在体内的主要代谢转化途径和机制；以体外转化为主，辅之动物体内转化，综合运用多种色谱技术分离制备了IPTS代谢转化产物，采用现代波谱学方法和化学方法鉴定了代谢转化产物结构；采用体外抗血栓活性筛选模型对IPTS组分或代谢产物进行了活性评价，然后对获取的活性数据进行定量构效关系分析，并选择活性组分进行了体内抗血栓作用机制研究；继之对结构代表性IPTS的胃肠吸收动力学、代谢动力学特征进行研究，获取吸收和代谢关键环节的动力学参数，进行了构动关系探讨；最后通过构效-构动信息关联揭示了IPTS“结构－代谢－活性”间的潜在关系，从而基于药物体内过程揭示了体内抗血栓效应成分，为IPTS类成分活性的有效评价和预测提供了科学依据，为现有冬青属丰富药用资源的开发利用提供了基础研究资料。