含位阻基团手性二胺为配体的抗肿瘤铂(II)配合物研究

The project is concerned with the study on novel antitumor platinum(II) complexes with chiral diamine ligands derived from trans 1,2-cyclohexyldiamine. The ligands are divided into two categories, which are designed and prepared by maintaining the original stereogenic centers of trans 1,2-cyclohexyldiamine. One category is selectively to introduce a substituent to one amino nitrogen atom, while the other is to introduce two identical or different substituents to one amino nitrogen atom as resistance groups. Such obtained chiral ligands will be applied to synthesize several kinds of chiral platinum(II) complexes by combining with different anionic ligands. In vitro biological evaluation of these complexes against a number human tumor cell lines will be carried out in order to understand their antitumor spectra and drug resistance against cisplatin; to explore the distinction of their antutmor activity with different ligands, resistance groups and steric configurations; to study the accumulation in tumor cells, induced cell apopotosis and interaction with DNA of the resuting active compounds; and to compare their antitumor patterns with those of cispatin and oxaliplatin. In vivo antitumor tests and initial toxicity assay will be undertaken with high cytotoxicity compounds. The main purpose of the project is to screen the resulting complexes to obtain a candidate drug with features of effective treatments against popular cancers, low toxicity and possible anti-cisplatin drug resistance.

以手性反式1,2-环己二胺为起始物，在保持原有手性中心构型的情况下，合成两类手性二胺配体，一类是于一个氨基氮原子上选择性地引入一个作为位阻基团的取代基；另一类是于一个氨基氮原子上选择性地引入两个作为位阻基团的取代基(相同或不同)，将如此得到的手性二胺配体结合不同类型的阴离子配体与铂(II)离子配位，制备若干种具有位阻基团的手性铂(II)配合物。对这些铂配合物进行体外抗肿瘤活性评价，确定其抗瘤谱并考察它们与顺铂类药物的交叉耐药情况，探究不同配体、不同位阻、不同手性构型化合物之间抗肿瘤活性的差异，研究活性化合物在肿瘤细胞的积累、诱导细胞凋亡以及与DNA的作用，比较该类含位阻基团铂配合物与现有药物顺铂和奥沙利铂抗肿瘤生物作用机制的异同。对得到的高活性化合物进行体内抗肿瘤活性试验和初步毒性评价，筛选出针对国内高发肿瘤具有有效治疗作用、毒性较低且可能具有抗顺铂耐药的候选药物。

顺铂作为化疗的主要药物已得到广泛的临床应用，但其严重的毒性和耐药性限制了其应用。本项目基于奥沙利铂具有一定的克服顺铂耐药的特性，以其载体配体手性反式1,2-环己二胺为骨架，在保持原有手性中心构型的情况下，通过在氨基氮原子上引入作为位阻基团的取代基，设计合成了几种手性二胺。将如此得到的手性二胺配体结合不同类型的阴离子配体与铂(II)离子配位，制备了若干种具有位阻基团的手性铂(II)配合物。对这些铂配合物进行了体外抗肿瘤活性评价，考察了含有位阻的代表性化合物克服顺铂耐药的能力，探究了不同配体、不同位阻、不同手性构型化合物之间抗肿瘤活性的差异，研究了活性化合物在肿瘤细胞的积累、诱导细胞凋亡、周期阻滞以及与DNA的作用，比较了含位阻基团铂配合物与现有药物顺铂和奥沙利铂抗肿瘤生物作用机制的异同。. 通过将具有位阻的环己二胺拓展到手性二环[2,2,2]辛烷-7, 8-二胺，得到了一系列桥环为位阻的铂配合物。发现几乎所有化合物对所测试的癌细胞具有细胞毒活性，且（R,R）构型铂配合物的活性要优于其对映异构体（S,S）构型。由于化合物的位阻，阻止了含硫生物分子的进攻，在一定程度上克服了顺铂的耐药性；由于形成不同于顺铂的Pt-DNA加合物，克服了因结构类似导致的交叉耐药，增加了抗肿瘤活性。利用生物与化学等实验手段研究了手性桥环二胺铂(II)配合物的抗肿瘤作用机制。. 利用3-羰基-1,1-环丁二羧酸与氨结合获得的铂(II)配合物具有很好体内外抗肿瘤活性，药效与顺铂和奥沙利铂相当，且还能够在一定程度克服顺铂耐药，将其作为候选药物进行了临床前研究。. 此外，鉴于设计合成的二胺配体具有光学活性，我们将相关配体直接作为手性催化剂或将它们与过渡金属离子结合构成催化体系，应用于常见的Henry和Adol不对称催化模板反应中，发现有的配体表现出了良好的催化活性。