极低密度脂蛋白(VLDL)-VLDL受体通路在颈动脉粥样硬化性病变中作用的研究

极低密度脂蛋白(VLDL)参与动脉粥样硬化的病理生理过程。我们前期大样本长期随访研究发现VLDL携带的胆固醇(VLDL-C)增高可明显增加动脉粥样硬化性心血管病(CVD)发生危险。但VLDL和VLDL-C致动脉粥样硬化的机制尚不明确。动物实验研究和小样本临床研究提示VLDL受体(VLDL-R)和VLDL-R基因多态性可能与动脉粥样硬化性CVD存在关联。我们由此提出VLDL-C增加CVD危险的作用与VLDL-VLDL-R通路和VLDL-R基因多态性有关的研究假设，将在前期工作基础上研究1) VLDL-R水平及VLDL-R基因多态性与VLDL和VLDL-C的量化关系，2) VLDL-R水平和VLDL-R基因多态性是否与中年人群颈动脉粥样硬化斑块动态变化存在关联，3) 体外研究VLDL-R基因多态性对VLDL-R表达和与VLDL结合能力的影响。为探索新的机制和寻找新的干预靶点提供科学证据。

极低密度脂蛋白VLDL参与动脉粥样硬化的病理生理过程。我们前期大样本长期随访研究发现VLDL胆固醇增高可明显增加动脉粥样硬化性心血管病发生危险。但VLDL致动脉粥样硬化的机制尚不明确。基础研究提示VLDL受体可能参与VLDL致动脉粥样硬化的病理生理过程。但在我国人群中的VLDL与VLDL受体的分布特征及其影响因素尚待阐明，VLDL是否在心血管病临床事件发生前就已经开始影响动脉粥样硬化的进展还尚待研究。本项目采用前瞻性队列研究方法，在较大样本人群中取得以下结果：.1) 采用国际化的核磁共振波谱检测法获得了具有国际可比性的我国人群VLDL及其亚型水平及人群分布特征的基础数据，为今后的临床和人群研究，以及新药的开发和潜在应用提供基础数据。研究发现我国人群VLDL颗粒数量及直径大小低于国外使用同种检测方法的欧美人群。我国人群男女两性VLDL颗粒数量和直径大小在各年龄组间差异有显著差异。而体内VLDL胆固醇水平受胆固醇内源性合成和外源性吸收的共同决定，但更主要来源于外源性吸收。.2) 通过横断面和前瞻性两个角度的分析，首次在基线无心血管病的一般人群中发现VLDL胆固醇与白细胞上的VLDL受体对亚临床动脉粥样硬化患病危险的增加有联合作用。研究还发现VLDL颗粒数量可前瞻性地预测斑块进展，并初步建立极低密度脂蛋白对动脉粥样硬化发生发展的预测模型。.3) 初步探索VLDL相关的分子分型标志物，并发现VLDL受体基因编码区的rs6149多态性位点对本人群VLDL受体表达水平存在显著影响。本研究利用体外分子生物学实验验证了该基因变异对VLDL受体表达及其与VLDL的结合能力存在显著影响。.本项目研究结果将有助于进一步阐明VLDL与动脉粥样硬化的关系，为动脉粥样硬化病因学研究提供重要证据，为今后的临床和人群研究以及新药开发提供基础数据。我国人群血脂异常谱与西方人群不同，高TG血症是最常见的血脂异常类型。因此，本研究结果无疑将为以高TG和高VLDL胆固醇为特征的血脂异常人群的早期预警和个体化防治提供依据，并有助于遏制动脉粥样硬化进展、延缓或避免心血管病终末事件的发生。本项目研究结果以论著形式在国内核心杂志发表论文3篇，SCI期刊发表论文4篇，另有1篇SCI论文已投出。以壁报或发言形式在国内外学术会议上报告或展示结果16人次。培养研究生3名。